Sánchez-Gundín J1, Barreda-Hernández D1, Mulet-Alberola A1, Muñoz-Sánchez MM2, Martínez-Ortega P3, Santos-Roldán L3
1 Servicio de Farmacia. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca (España)
2 Sección de Oncología. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca (España)
3 Estudiantes quinto curso de Farmacia. Universidad Alcalá de Henares (España)
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Rev. OFIL 2016, 26;3:197-203
Fecha de recepción: 24/08/2015 – Fecha de aceptación: 25/04/2016
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Resumen
Objetivo: Analizar la asociación de reacciones adversas (RA) a capecitabina con: fármaco innovador/fármaco genérico, dosis de fármaco/número ciclos, performance status (PS) y uso indicado/situaciones especiales.
Método: Estudio observacional retrospectivo (noviembre 2013-abril 2014) de pacientes tratados con capecitabina. Datos: edad, sexo, diagnóstico, PS, fármaco administrado, dosis inicial, número ciclos, régimen quimioterápico asociado, uso indicado/condiciones especiales y aparición RA/grado toxicidad: eritrodisestesia palmo-plantar, mucositis y diarrea grado 3-4 y alteraciones hematológicas mayor/igual grado 2.
Los pacientes se dividieron en función del medicamento administrado (grupo 1: innovador, grupo 2: genérico, grupo 3: innovador+genérico), número ciclos (1-4, 5-8 y >8) y PS (0-1, 2-3). Los datos se recogieron mediante historia clínica informatizada y farmacoterapéutica.
Resultados: 99 pacientes: 61% recibió fármaco innovador, 15% genérico y 24% ambos. Edad mediana: 69 años, predominio masculino (69%). Diagnóstico más frecuente: cáncer colorrectal metastásico (63%). 75% indicados en ficha técnica. Valor mediano PS: 1 y régimen quimioterápico más común: monoterapia (49%). Dosis de inicio acordes todas con ficha técnica; mediana ciclos: 5. No diferencias significativas en edad, sexo, PS y régimen quimioterápico.
El 73%, 80% y 75% de pacientes de grupos 1, 2 y 3 respectivamente presentaron alguna RA estudiada con distintos grados de toxicidad, sin asociarse ambas variables al fármaco administrado (p=0,868/p=0,873). Sí se encontró relación de número ciclos con RA (p=0,040), pero no con grado de toxicidad (p=0,222). Tampoco se asoció PS (p=0,660/p=0,390) ni uso (p=0,570/p=0,452) con RA/grado de toxicidad.
Conclusiones: Aparentemente no existe asociación entre RA/grado toxicidad y tipo de fármaco administrado/PS/uso. En cambio, sí existe relación entre número ciclos/aparición de RA.
Palabras clave: Capecitabina, fármaco genérico, fármaco innovador, toxicidad, efectos adversos.
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Correspondencia:
Julia Sánchez Gundín
C/San Marcos, 1 – 3ºizq
16003 Cuenca
Correo electrónico: jsgundin@sescam.jccm.es
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INTRODUCCIÓN
La capecitabina es una fluoropirimidina carbamanto oral no citotóxica autorizada por la Agencia Europea del Medicamento para1:
– Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadio III.
– Tratamiento del cáncer colorrectal metastático.
– Tratamiento en primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un régimen que incluya platino.
– Tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastático en combinación con docetaxel tras fallo a régimen quimioterápico previo que incluya antraciclinas.
– Tratamiento en monoterapia del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras fallo a taxanos y quimioterapia previa que incluya antraciclinas o pacientes en los que esté contraindicada una terapia posterior con antraciclinas.
La dosis recomendada de capecitabina en monoterapia y en cáncer de mama localmente avanzado o metastático (monoterapia o asociado a docetaxel) es 1.250 mg/m2 administrados cada 12 h durante 14 días, seguidos de 7 días de descanso. En el tratamiento en combinación, la dosis recomendada es 800-1000 mg/m2 administrada cada 12 h durante 14 días seguidos de 7 días de descanso o de 625 mg/m2 cada 12 h cuando se administra de forma continuada1.
Al igual que los demás tratamientos quimioterápicos, la capecitabina no sólo ejerce su efecto sobre células tumorales sino que también lo ejerce sobre tejidos sanos, lo que conlleva una serie de efectos secundarios. El índice terapéutico o la relación entre estas dos acciones determinan la toxicidad del fármaco a dosis terapéuticas, toxicidad que queda incluida en el coeficiente beneficio/riesgo a evaluar en cada paciente.
Las reacciones adversas relacionadas con capecitabina clínicamente más relevantes son alteraciones gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), fatiga, astenia, anorexia, neurotoxicidad (neuropatía periférica, alteración del gusto, cefalea) y tromboembolismo1. La frecuencia de aparición de EPP de todos los grados varía entre 22-63% según la dosis recibida, la diarrea ha sido observada en más del 50% de los pacientes y la neutropenia de grado 3 y 4 en el 19,8%2.
Existen factores dependientes del paciente y del fármaco que pueden predecir dicha toxicidad. Entre los primeros cabe destacar: performance status (PS), edad, administración de tratamientos previos de quimioterapia, patología concomitante del paciente y existencia de insuficiencia renal. En cuanto a los factores dependientes del fármaco, los más importantes a tener en cuenta son: esquema de quimioterapia administrado y dosis empleada3.
Otro factor a valorar en la toxicidad de la quimioterapia es si se emplea para una indicación descrita en ficha técnica o si por el contrario se trata de condiciones especiales distintas a las autorizadas, situación frecuente en el campo de la Oncología y sólo justificada si de ello se deriva algún beneficio. La utilización de medicamentos autorizados en condiciones diferentes a las establecidas en su ficha técnica se limita a las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente. Para ello, el médico responsable del tratamiento debe justificar convenientemente la necesidad del uso de dicho fármaco y una vez recibida la información pertinente de los posibles beneficios y riesgos potenciales, el paciente deberá firmar un consentimiento para beneficiarse del tratamiento4.
Por otra parte, se ha documentado una mayor toxicidad y/o intolerancia relacionada con la utilización de formulaciones genéricas de diferentes fármacos (fenitoína, primidona, ácido valproico, carbamazepina)5. En el caso de medicamentos utilizados en Oncología son pocos los casos descritos, uno de ellos recientemente publicado referente a la utilización de cisplatino en formulación genérica evidencia una toxicidad renal y hematológica más severa en pacientes tratados con una formulación genérica respecto a los tratados con la formulación innovadora6,7, aunque dicha nefrotoxicidad no pudo ser confirmada con posterioridad en un estudio semejante8. También existe un estudio de carboplatino donde se asocia el fármaco genérico a reacciones de hipersensibilidad no producidas por la marca comercial9. En cuanto al tratamiento antineoplásico oral, la búsqueda bibliográfica en la base de datos Pubmeb durante la duración de este estudio no proporcionó ningún caso publicado de este tipo de fármacos, dato importante puesto que es un campo que va ampliándose, siendo cada vez mayor el número de moléculas orales aprobadas10.
En España, capecitabina se comercializó por primera vez en febrero de 2001 y a partir de junio de 2012 se comenzaron a desarrollar las presentaciones genéricas, que, como la legislación vigente requiere, son fármacos que han demostrado bioequivalencia con el fármaco original, es decir, producen el mismo efecto terapéutico (pueden administrarse indistintamente a un paciente determinado sin modificar la relación riesgo/beneficio para el paciente).
En nuestro hospital, al expirar el tiempo de exclusividad de la patente de la capecitabina innovadora, la Comisión de Farmacia y Terapéutica aprobó, en octubre 2013, incluir en la Guía Farmacoterapéutica uno de los fármacos genéricos (genérico A). Tras la notificación al Centro Regional de Farmacovigilancia de cuatro sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM) atribuidas al genérico, se decidió a los 3 meses cambiar a otro genérico (genérico B), el cuál estuvo disponible en el hospital tan sólo 2 meses, pues la Comisión de Farmacia y Terapéutica decidió volver a la marca comercial tras la notificación de una nueva sospecha de RAM. Los tres laboratorios fabricantes involucrados también fueron notificados de las sospechas de RAM, junto con los lotes afectados, con el fin de que llevaran a cabo un control de calidad relacionado con la trazabilidad.
Con estos antecedentes, se planteó como objetivo primario analizar el impacto en la seguridad de los pacientes tras el cambio de capecitabina innovadora a genérica y como objetivo secundario, analizar la asociación de los efectos secundarios de dicho fármaco a algún otro factor posiblemente implicado en su toxicidad (dosis de fármaco/número de ciclos, PS y uso indicado o en situaciones especiales).
Métodos
Estudio observacional descriptivo retrospectivo que incluyó todos los pacientes a los que se dispensó capecitabina en la Consulta de Atención Farmacéutica a Pacientes Externos de un hospital general de segundo nivel entre noviembre 2013 y abril 2014. Se excluyeron los pacientes en cuya historia clínica y farmacoterapéutica faltaba algún dato relevante para el estudio.
Datos recogidos: edad, sexo, diagnóstico, PS, especialidad farmacéutica administrada (innovadora o genérica), dosis de inicio, número de ciclos administrados, régimen quimioterápico asociado a capecitabina, uso indicado en ficha técnica o en condiciones diferentes a las autorizadas y aparición/grado de severidad de sospechas de RAM asociadas a capecitabina más frecuentemente notificadas al Centro Regional de Farmacovigilancia en dicho hospital. Se recogieron RAM grado 1-4 para EPP, mucositis y diarrea y RAM grado 2 o superior para alteraciones hematológicas, además de los éxitus atribuidos al fármaco. La gravedad de las RAM se estableció siguiendo el Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE v.4.03).
Se dividió a los pacientes según si habían sido tratados con fármaco genérico y/o innovador durante el periodo de estudio (grupo 1: fármaco innovador, grupo 2: fármaco genérico, grupo 3: fármaco innovador + fármaco genérico). La recogida de datos se realizó mediante revisión de:
– Historia Clínica informatizada de los pacientes (Mambrino XXI®).
– Historia Farmacoterapéutica del módulo de Pacientes Externos de Farmatools-Dominion® y del programa informático Farhos-Oncología®v.5.0.
Para el estudio del impacto de la dosis administrada, se dividieron también a los pacientes según el número de ciclos administrados (1-4 ciclos, 5-8 ciclos y más de 8 ciclos) y para el estudio del PS se establecieron 2 grupos (PS: 0-1 y PS: 2-3).
El análisis estadístico de los datos se efectuó con el programa SPSS®15.0. (versión para Windows®). Se realizó un análisis descriptivo de las variables continuas o numéricas utilizando medidas de tendencia central (mediana) y de dispersión (rango) y para las variables categóricas o cualitativas se emplearon frecuencias absolutas y relativas. En el análisis bivariante, la relación entre las diferentes variables independientes categóricas nominales (fármaco administrado, PS y uso indicado o en condiciones especiales) y la variable dependiente se estudió mediante la prueba chi-cuadrado en el caso de aparición o ausencia de alguna de las RAM estudiadas y mediante la prueba chi-cuadrado de tendencia lineal para el grado de toxicidad de las mismas. Para la relación entre la variable independiente categórica ordinal (número de ciclos) y la variable dependiente se llevó a cabo la prueba de chi-cuadrado de tendencia lineal para la aparición o ausencia de las RAM estudiadas y la prueba Tau-c de Kendall para el grado de toxicidad de las mismas. Se tomó p<0,05 como relación estadísticamente significativa.
Resultados
Un total de 100 pacientes recibieron capecitabina en el periodo de estudio, siendo uno de ellos excluido por falta de información relevante (estadio de la enfermedad y PS). Por tanto, 99 pacientes fueron los incluidos, 60 recibieron fármaco innovador (61%), 15 genérico (15%), de los cuales 3 pacientes recibieron el genérico A, otros 3 el genérico B y 9 ambos, y 24 pacientes fueron tratados con fármaco innovador más fármaco genérico (24%), 14 pacientes recibieron fármaco innovador más genérico A y 10 pacientes recibieron el innovador más ambos genéricos.
La mediana de edad de los pacientes fue de 69 años (rango: 31-89) con predominio masculino (69%). Los diagnósticos más frecuentes fueron: cáncer colorrectal metastásico en 62 pacientes (63%), cáncer gástrico en 17 (17%) y cáncer de mama en 11 (11%), seguidos de 5 pacientes con cáncer de páncreas (5%), 2 con ileo-cecal (2%), 1 intrahepático (1%) y 1 neuroendocrino (1%). 74 de todos los diagnósticos (75%) se encontraban indicados en ficha técnica y el resto se trataban de indicaciones diferentes a las autorizadas (medicamentos en situaciones especiales RD 1015/2009). El valor mediano del PS fue 1 (rango: 0-3) y el régimen de quimioterapia asociado a capecitabina más común fue la monoterapia (49 pacientes, 49%) seguido del esquema capecitabina-oxaliplatino (22 pacientes, 22%) y capecitabina-anticuerpo monoclonal (11 pacientes, 11%; bevacizumab, cetuximab, tratuzumab). Las dosis de inicio fueron todas acordes con lo indicado en ficha técnica y la mediana de ciclos administrados fue 5 (rango: 1-33).
Las características de los pacientes de cada grupo quedan recogidas en la tabla 1, sin encontrarse diferencias significativas en edad, sexo, PS y régimen quimioterápico.
Al analizar la aparición de RAM según el fármaco administrado, se observó que 44 pacientes (73%) del grupo 1, 12 (80%) del grupo 2 y 18 (75%) del grupo 3 presentaron alguna de las RAM estudiadas, no asociándose el tipo de fármaco administrado a la aparición o no de RAM (p=0,868). El número de pacientes con toxicidades grado 1-2 fue 39 (65%) para el grupo 1, 9 (60%) para el grupo 2 y 15 (62%) para el grupo 3; y con grado 3-4 fue de 4 pacientes (7%), 2 (13%) y 3 (12%) respectivamente, sin asociarse tampoco un mayor grado de toxicidad con el fármaco involucrado (p=0,873). A destacar además dos éxitus (RAM grado 5) en probable relación uno al uso de la formulación innovadora y otro al uso del fármaco genérico (ambos en el primer ciclo de tratamiento). Respecto al tipo de toxicidad, los datos por grupo de fármaco administrado quedan recogidos en la tabla 2.
Al analizar el impacto de las dosis de capecitabina administradas con la severidad de las RAM, se observó que la probabilidad de padecer una de las RAM estudiadas era mayor cuanto mayor era el número de ciclos administrados, siendo estadísticamente significativo (figura 1; p=0,040), al contrario que la relación número de ciclos-grado de toxicidad, que no presentó significación estadística (figura 2; p=0,222).
En cuanto al PS, no se encontraron diferencias significativas ni en la presencia de RAM ni en su grado (figura 3; p=0,660 y figura 4; p=0,390) y lo mismo sucedió con el tipo de uso del fármaco (figura 5; p=0,570 y figura 6; p=0,452).
En junio de 2014, los tres laboratorios farmacéuticos implicados remitieron sus informes de calidad afirmando no existir ningún defecto en la calidad de los distintos lotes de capecitabina involucrados.
Discusión
El estudio parece mostrar que no existe una asociación entre el tipo de fármaco administrado, el PS o indicaciones del fármaco y la aparición o no de alguna de las RAM estudiadas. En cambio, parece existir una relación directa con el número de ciclos administrados, siendo más frecuente la aparición de las RAM estudiadas cuanto mayor es el número de ciclos.
Los medicamentos genéricos son fármacos que han demostrado una “similitud esencial” con el medicamento de marca original, con la necesidad de que exista una bioequivalencia demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad con el fármaco de referencia.
La principal ventaja del uso de genéricos sobre medicamentos de marca es su menor coste de adquisición, con el consiguiente ahorro potencial en costes directos. Este menor precio de adquisición deriva de su menor coste de fabricación, ya que para su producción la legislación vigente no exige estudios extensos ni ensayos clínicos que avalen su eficacia, sino únicamente estudios de bioequivalencia respecto al medicamento de marca11. Sin embargo, este aparente menor coste asociado a la utilización de medicamentos genéricos podría verse alterado por la mayor utilización de recursos sanitarios asociada a la posibilidad de descompensación de la enfermedad o la aparición de RAM relacionadas con la utilización de este tipo de medicamentos, según avalan ciertas publicaciones de casos aislados, series cortas o estudios retrospectivos donde se comunican complicaciones y resultados desfavorables en la utilización de algunos genéricos11.
Además, en el ámbito de los medicamentos genéricos, se permite una diferencia en biodisponibilidad (fracción inalterada de fármaco que alcanza la circulación sistémica) de ±20% respecto al fármaco original que tras una transformación logarítmica, establece los límites en 80-125%12.
Este rango en la biodisponibilidad, considerada aceptable para algunas patologías y grupos de fármacos, puede resultar excesivamente amplio en el caso de antineoplásicos, pues son fármacos que se dosifican por superficie corporal del paciente, no poseen una dosis fija independiente de las características del mismo y presentan un estrecho margen terapéutico. Por tanto, dos posibles argumentos en contra de la utilización de medicamentos genéricos en el caso de fármacos antineoplásicos serían las variaciones en la biodisponibilidad y los problemas de dosificación, pudiendo conllevar una falta de eficacia y/o efectos adversos graves13. Todo ello hace necesario que se lleven a cabo más estudios de este tipo para los fármacos antineoplásicos pues sus perfiles de seguridad conllevan toxicidades severas e incluso pueden comprometer la vida del paciente. También debe promoverse la realización de estudios de bioequivalencia en pacientes oncológicos, a ser posible en condiciones habituales de uso y con medidas de evaluación de la efectividad y seguridad que permitan valorar la capacidad de intercambio de los medicamentos antineoplásicos. Además, parece lícito promover el establecimiento de nuevas vías de investigación.
Por el contrario, los posibles argumentos a favor de los medicamentos genéricos son la pronunciada minimización de costes y la globalización de los nombres de medicamentos que podrían evitar confusiones al especificar siempre el fármaco por su denominación común internacional13. Además, los medicamentos genéricos se presentan con diferente apariencia (forma, tamaño y color) que los innovadores, lo que afortunadamente permiten diferenciar dichas formulaciones entre sí. Sin embargo, esta diferencia hace que los pacientes interpreten que se ha hecho algún cambio en su tratamiento habitual y en ocasiones puede generar ansiedad, confusión y desconfianza, haciendo difícil cuantificar el impacto en el control de la enfermedad y en la relación médico-enfermo14.
Una limitación del estudio es el reducido número de pacientes incluidos, siendo un número muy inferior en el grupo tratado exclusivamente con fármaco genérico, hecho que limita el poder sacar conclusiones estadísticamente significativas. Además, los pacientes tratados con fármaco innovador fueron sometidos a un mayor número de ciclos que los pacientes tratados con genérico, pues las presentaciones genéricas estuvieron tan sólo 5 meses disponibles en el hospital, de ahí el elevado número de pacientes tratados con mezcla de las dos presentaciones (24) y el pequeño número de pacientes tratados sólo con la formulación no innovadora (15).
En cuanto al número de ciclos administrados y por tanto la dosis acumulada, se sabe que la administración de cualquier quimioterápico causa lesiones celulares, cuya reparación difícilmente se produce en su totalidad, siendo mayor el potencial de reparación cuanto menos sea el número de ciclos y la dosis empleada. La mortalidad de las células tumorales tras la quimioterapia es dosis dependiente y en función de la severidad de la lesión inicial (depende de la dosis y del número de ciclos administrados), quedará un daño residual o no14. Por todo ello, es importante conocer las dosis de tolerancia de los tejidos incluidos en el campo de tratamiento quimioterápico para conseguir la curación con la menos toxicidad posible15. En nuestro estudio se observa una tendencia a aumentar la toxicidad según aumenta el número de ciclos.
Respecto al PS, en otros estudios se ha demostrado que los pacientes con un PS basal de 2-3 presentan un riesgo de muerte mayor que los pacientes con PS basal de 0-1, con una mediana de supervivencia mayor para los que presentan PS 0-1. En nuestro estudio no se ven diferencias significativas en cuanto al PS, probablemente debido al pequeño tamaño muestral.
Finalmente, al analizar si el fármaco se emplea para una indicación descrita en ficha técnica o si por el contrario se trata de condiciones especiales distintas a las autorizadas, no se encontraron diferencias significativas en este estudio.
Conclusiones
El estudio parece mostrar que no existe una asociación entre tipo de fármaco administrado y aparición o no de alguna de las RAM estudiadas. Sí que se observa una posible relación directa entre el número de ciclos administrados y la aparición o no de las RAM, siendo más frecuente la aparición de las mismas cuanto mayor es el número de ciclos. En cuanto al PS y a las indicaciones del fármaco, la aparición de RAM y su grado de toxicidad es independiente tanto del estado del paciente como de las condiciones en las que se haya usado el fármaco.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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