Ferris Villanueva E1, Guerrero Bautista R1, Martínez Penella M1, De Béjar Almira A2
1 Servicio de Farmacia
2 Servicio de Análisis Clínicos
Hospital General Universitario Santa Lucía. Cartagena (España)
INTRODUCCIÓN
El axitinib es un potente y selectivo inhibidor de la tirosin quinasa de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2 y VEGFR-3. Estos receptores están implicados en la angiogénesis patológica, en el crecimiento tumoral y en la progresión metastásica del cáncer. Se administra vía oral y la dosis recomendada es de 5 mg dos veces al día. En España está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma avanzado de células renales (CCR) tras fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o citoquinas1.
Sus reacciones adversas graves más importantes son acontecimientos de insuficiencia cardiaca, acontecimientos embólicos y trombóticos arteriales, acontecimientos embólicos y trombóticos venosos, hemorragia (incluyendo hemorragia gastrointestinal, hemorragia cerebral y hemoptisis), perforación gastrointestinal y formación de fístula, crisis hipertensiva y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES). A su vez, las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, hipertensión, fatiga, disfonía, náuseas, disminución del apetito y síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (síndrome mano-pie)1.
El PRES es un síndrome neurológico de rápida instauración que cursa clínicamente con cefalea, náuseas y vómitos, alteraciones visuales, disminución del nivel de conciencia, crisis convulsivas y ocasionalmente signos de focalidad neurológica. Esta afectación es de carácter reversible, siempre y cuando se diagnostique de forma temprana. Suele desarrollarse en pacientes con hipertensión arterial maligna siendo la eclampsia y la insuficiencia renal las causas subyacentes más frecuentemente implicadas2,3. Aunque el mecanismo fisiopatológico habitual se relaciona con la presencia de edema en las regiones posteriores de lóbulos parietal, temporal y occipital asociado a hipertensión arterial, también se han descrito casos en ausencia de hipertensión arterial severa en los que se postula el papel etiopatogénico que pudieran desempeñar procesos infecciosos graves o anomalías metabólicas alterando la integridad de los vasos cerebrales distales e interfiriendo con el tono simpático favoreciendo así la formación de edema cerebral3. También se han comunicado casos de PRES en pacientes tratados con quimioterapia e inmunosupresores. La clínica así como los estudios de neuroimagen orientan y caracterizan el diagnóstico. La reversibilidad del cuadro depende de un diagnóstico precoz y tratamiento adecuado
Se describe el caso de un paciente con CCR que tras la administración, vía oral, durante once días de este fármaco desarrolló una leucoencefalopatía posterior reversible.
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Varón de 46 años, no alergias medicamentosas conocidas, no hipertensión arterial, diabetes mellitus ni dislipemias. Acude al Servicio de Urgencias de nuestro hospital por presentar un cuadro de tres días de evolución de deterioro cognitivo progresivo. El paciente, diagnosticado de CCR que había fracasado al tratamiento con sunitinib, estaba siendo tratado desde hacía once días con axitinib a dosis de 5 mg cada 12 horas. No recibiendo ningún otro tipo de medicación previo al ingreso.
A su llegada al hospital, el paciente presentaba una TA de 155/108, regular estado general y un cuadro de tres días de evolución de desorientación, pérdidas de memoria, deterioro conductal y cognitivo, con torpeza manual e incoherencia progresiva en el discurso.
Durante la exploración neurológica el paciente se mostró poco colaborador y desorientado en tiempo y espacio. No presentaba disartria, estaba inquieto e inatento, con ausencia de colaboración, lenguaje fluente con jergafasia con un discurso ininteligible, no obedecía órdenes y era incapaz de repetir y escribir.
La analítica urgente realizada en el momento del ingreso presentó valores dentro de la normalidad. Se decide realizar una tomografía axial computerizada (TAC) donde se aprecia un área de hipodensidad en la zona posterior del lóbulo frontal derecho, que respeta la cortical y que afecta predominantemente a la sustancia blanca sin edema significativo y sin signos de otra patología aguda ni de efecto de masa intracraneal. En la resonancia magnética (RM) se distinguen lesiones de la sustancia blanca, con múltiples focos de hiperseñal en T2 y lesión temporo-parietal derecha con marcada restricción a la difusión, compatible con lesión isquémica aguda. Además, mediante estudio microbiológico y analítico completo se descartó una posible causa infecciosa o metabólica como desencadenantes del cuadro neurológico.
Ante esta situación, se decidió ingreso hospitalario en el Servicio de Neurología para estudio cognitivo. Dadas las características de las imágenes radiológicas y la aparición del cuadro de deterioro cognitivo se sospechó un PRES causado por axitinib, y se decidió suspender el fármaco a los 12 días de iniciarlo. A los dos días de retirar el axitinib y durante los 16 días de ingreso hospitalario, se observó una discreta mejoría, sobre todo desde el punto de vista de orientación y lenguaje. No obstante, el paciente presentó complicaciones respiratorias observándose, a los 10 días de ingreso, en una ecografía abdominal un derrame pleural bilateral, siendo trasladado a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) donde se le practicó una pericardiocentesis. Una vez estabilizado desde el punto de vista hemodinámico, fue trasladado de nuevo a la Unidad de Hospitalización de Neurología donde se detecta, por la presencia de niveles elevados de lactato y de procalcitonina sérica, una sepsis de probable origen urinario en el día 12 de ingreso. Se solicita urocultivo y hemocultivo y se aísla Staphylococcus aureus meticilina resistente por lo que se decide comenzar con pauta antibiótica de imipenem intravenoso 500 mg cada 6 horas y vancomicina intravenosa 500 mg cada 6 horas.
A los dos días de iniciar la pauta antibiótica dado el empeoramiento evidente del paciente y el mal pronóstico, se decide dar el alta hospitalaria a los 16 días de ingreso hosptitalario, con el diagnóstico de PRES secundario a tratamiento con axitinib, para continuar el tratamiento en el domicilio con medidas exclusivamente paliativas.
COMENTARIOS
Las causas subyacentes más frecuentes que pueden desencadenar un PRES son la encefalopatía hipertensiva, el uso de agentes inmunosupresores y agentes quimioterápicos, como cisplatino, metotrexato y fludarabina2-5.
Los mecanismos fisiopatológicos por los que este fármaco es capaz de desencadenar la enfermedad son todavía desconocidos. Se ha postulado que estas sustancias son capaces de ejercer un efecto citotóxico directo sobre el endotelio vascular, que lleva a la pérdida de su capacidad autorregulatoria con trasudación de fluidos al espacio extracelular, lo que origina edema vasogénico en la sustancia blanca5.
El diagnóstico se basa en la sintomatología clínica y en los hallazgos neuroradiológicos6. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son alteraciones visuales, crisis convulsivas, alteraciones de la memoria, disminución del nivel de conciencia, cefaleas, náuseas, vómitos, confusión mental, trastornos de memoria, alteraciones sensoriales y hemiparesia. El letargo y la somnolencia son a menudo los primeros síntomas observados y pueden alternarse con períodos de agitación. En el caso de nuestro paciente, los síntomas coinciden con algunos de los descritos en ficha técnica al presentar desorientación, pérdidas de memoria, deterioro conductal y cognitivo, con torpeza manual e incoherencia progresiva en el discurso.
En cuanto a los signos radiológicos, el PRES se caracteriza por la aparición de neuroimágenes anormales, fundamentalmente en la sustancia blanca de las regiones posteriores de los lóbulos parietal, temporal y occipital del cerebro, aunque también puede verse afectado el córtex vecino. En nuestro caso, al igual que ocurre en otros casos publicados, es interesante destacar la localización atípica de las lesiones, ya que las imágenes radiológicas mostraban una afectación de la zona posterior del lóbulo frontal y parietal derecho y no de la región occipital del cerebro.
En nuestro paciente dichos síntomas neurológicos aparecieron tras once días de tratamiento, y una vez hospitalizado y suspendido el fármaco fueron remitiendo con discreta mejoría, hecho que va a favor que éste sea el causante principal. Se evaluó la imputabilidad de la asociación axitinib-PRES a través del algoritmo modificado de Karch-Lasagna7 utilizado por el Sistema Español de Farmacovigilancia y se obtuvo una relación de causalidad probable. La reacción adversa fue notificada mediante tarjeta amarilla al centro de farmacovigilancia autonómico de referencia.
No obstante, el paciente falleció a los 32 días del alta debido a un empeoramiento de la situación basal por la aparición de sepsis de origen urinario que no respondió al tratamiento antibiótico.
El PRES es una afectación neurológica grave de la que hay pocos casos publicados, además, el axitinib es un medicamento que esta sujeto a seguimiento adicional para la detección de datos sobre su seguridad, por lo que sería recomendable el seguimiento de los pacientes durante todo el tratamiento con el fin de detectarlo de forma precoz, dado su carácter reversible.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
BIBLIOGRAFÍA
- Ficha técnica de Inlyta®. Disponible en http://www. aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=buscar. [consultada 29/09/2014].
- Bakshi R, Bates VE, Mechtler LL, Kinkel PR, Kinkel WR. Occipital lobe seizures as the major clinical manifestation of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome: magnetic resonance imaging findings. Epilepsia. Mar 39:295-299,1998.
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- Conolly RM, Doherty CP, Beddy P, O’byrne K. Chemotherapy induced reversible posterior leukoencephalopathy síndrome. Lung Cancer. 2007;56:459-63.
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