Mendoza-Aguilera M1, Ferrando-Piqueres R1, Álvarez-Martin T1, Minguez-Gallego C2
1 Servicio de Farmacia
2 Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital General Universitario de Castellón. Castellón de la Plana (España)
Palabras clave: Hepatitis C, tromboembolismo venoso, epoetina zeta.
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INTRODUCCIÓN
Hasta el año 2012 el tratamiento para la hepatitis C se basaba en el empleo de la combinación de interferón pegilado y ribavirina. Desde entonces se han desarrollado antivíricos de acción directa que sumados o no, al tratamiento estándar, permiten tasas de curación de 50-96%, en función del genotipo del virus de la hepatitis C y del perfil del paciente.
Pese a la aparición reciente de los nuevos fármacos, el empleo de interferón-ribavirina, sigue siendo una opción cuando el acceso a las terapias libres de interferón no sea posible por políticas sanitarias definidas.
Según ficha técnica1, la hemólisis por ribavirina es la toxicidad que limita la dosis del tratamiento. Siendo mayor la disminución de hemoglobina (Hb) si se coadministra con interferón, y más aún si se administra junto a inhibidores de la proteasa de primera generación (telaprevir-boceprevir). Estos fármacos han sido sustituidos por simeprevir, pero mantiene un alto porcentaje de toxicidad hemolítica.
Numerosos estudios muestran disminución de la Hb asociada al tratamiento con interferón-ribavirina en pacientes monoinfectados y coinfectados con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/ virus de la hepatitits C (VHC). Sulkosky et al.2 concluyeron en un estudio en pacientes monoinfetados que el 54% experimentó una reducción de Hb de más de 3g/dl y un 33% presentó anemia. Brau y asociados3 encontraron resultados similares, 32% de pacientes con anemia durante el tratamiento, 28% redujeron dosis de ribavirina y 6% suspendieron el tratamiento por este motivo. En otro estudio en pacientes coinfectados4 el 23% interrumpieron el tratamiento por anemia.
Por lo general, reducir la dosis estándar de ribavirina podría mejorar el riesgo de anemia. Otra estrategia consiste en utilizar eritropoyetina (EPO), no obstante ésta presenta efectos secundarios (aplasia eritrocítica, eventos trombóticos, proliferación tumoral) e incrementa el coste del tratamiento.
Se describe el caso de un paciente coinfectado, tratado con ribavirina-interferón pegilado que presentó un tromboembolismo pulmonar con infarto pulmonar como reacción adversa a epoetina zeta, para tratar de evidenciar la causalidad farmacológica.
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Hombre de 47 años coinfectado por VIH (carga viral <20 copias/ml, CD4+ 483cél/μl) y VHC (genotipo 3, carga viral 4.222.665 copias/ml), ambas controladas virológicamente. En tratamiento con darunavir, ritonavir, emtricitabina/tenofovir para VIH e interferón pegilado alfa2a 180 mcg/semana y ribavirina 1.000 mg/día para VHC.
Tras un mes de tratamiento de hepatitis C presenta anemia grave (Hb: 8,8 g/dl, hematocrito: 27%, hematíes: 2,9×106/μl) que requiere disminución de dosis de ribavirina a 800 mg/día y tratamiento con epoetina zeta 30.000 UI/semana durante 4 semanas, con importante recuperación de Hb (13,2 g/dl).
Tras finalizar la terapia con EPO refiere dolor en muslo izquierdo, sin alteración a la exploración clínica, por lo que se decide mantener control adelantando próxima visita.
Tres semanas más tarde, acude a consultas externas por dolor pleurítico en hemitórax izquierdo, junto a tos sin expectoración y fiebre de tres días de evolución.
Se remite a urgencias donde se evidencia edema en pierna izquierda con eritema, lesión purpúrica en región tibial inferior, dolor en palpación manual con signo Homans positivo, gasometría normal, frecuencia cardiaca y tensión arterial normales, consciente, orientado y normohidratado aunque presenta palidez cutánea. En radiografía de tórax se aprecia una línea de opacidad triangular en pulmón izquierdo. Con todo ello se diagnostica de tromboembolismo pulmonar, infarto pulmonar y trombosis venosa profunda. Se inicia tratamiento con enoxaparina 70 UI sc y oxigenoterapia y se decide ingreso hospitalario.
Durante el ingreso se le instaura su tratamiento habitual para VIH, además de enoxaparina 80 UI/12h, omeprazol 20 mg/24h, suspendiendo el tratamiento de VHC. La fiebre remite a los 4 días, apreciando en una nueva radiografía mejoría de la condensación sugestiva de infarto pulmonar. Tras 8 días de ingreso se da el alta con su tratamiento habitual, acenocumarol 3 mg/día y bemiparina 7.500 UI/día.
En la Gráfica 1 se observa la normalización de los parámetros analíticos.
En cuanto al seguimiento del VIH, continúa con su tratamiento habitual y permanece controlado.
Respecto al VHC, por los efectos adversos mostrados, es candidato a recibir una combinación de los nuevos agentes antivirales directos con ribavirina y está a la espera de que se apruebe su Conformidad de Financiación según la Resolución de la Secretaria Autonómica de la Agencia Valenciana de Salud.
COMENTARIOS
Dada la relación entre dosis de ribavirina y respuesta al tratamiento observada en la práctica clínica, es muy importante intentar no reducir la dosis, ni suspender este fármaco, sobre todo al inicio de tratamiento. La alternativa para reducir la anemia es la administración de eritropoyetina, permitiendo mantener la dosis de la ribavirina en la mayoría de pacientes.
Numerosos estudios relacionan el tratamiento con EPO y la presencia de eventos trombóticos. En 2004, Rosenweig y asociados5 retiraron anticipadamente un estudio sobre el impacto de la EPO en la Hb en pacientes con cáncer de pecho con anemia leve cuando el 28,5% de los sujetos tratados con EPO desarrollaron eventos trombóticos.
Del mismo modo, Khorana y asociados6 realizaron un estudio prospectivo observacional que pretendía determinar la frecuencia y factores de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes con cáncer, observando que el uso de EPO se asociaba significativamente con TEV.
Dos metaanálisis publicados en 2009 que analizaban la relación entre EPO y trombosis observaron que la EPO aumenta la mortalidad, existiendo un menor riesgo de TEV en las transfusiones sin EPO7.
Resultados similares se observaron en un estudio en 939 mujeres con cáncer de mama tratadas con quimioterapia. La prevalencia de TEV fue aproximadamente cinco veces mayor en el grupo tratado con epoetina alfa respecto al grupo placebo8.
Por todo ello, la Food and Drug Administration y la European Medicines Agency añadieron a la ficha técnica de la EPO9 información sobre el riesgo de incremento de mortalidad, eventos cardiovasculares, progresión del tumor e hipertensión no controlada, además de describir los resultados de los estudios mostrando un incremento de la incidencia de eventos trombóticos en pacientes con fallo renal crónico, pacientes con cáncer en quimioterapia y tras cirugía.
En el caso clínico referenciado, el paciente no presentaba factores de riesgo de tromboembolismo, si además, se tiene en cuenta que la ficha técnica de la eritropoyetina10 recoge este efecto adverso dentro del grupo de frecuencia desconocida, podía parecer a priori que su empleo era seguro.
Por otro lado, cabe destacar la escasa información de la que se dispone en relación a la utilización de EPO en pacientes con anemia secundaria a ribavirina. Los estudios reflejados en ficha técnica no incluyen a este tipo de pacientes, por lo que es necesario realizar estudios que aporten la información necesaria para poder prevenir este efecto adverso.
También sería necesario protocolizar la dosificación de EPO en función de los niveles de Hb, ya que niveles superiores a los necesarios para controlar la sintomatología no aportan beneficios adicionales y van acompañados de un incremento de riesgo.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
BIBLIOGRAFÍA
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Copegus.
- Sulkowsky MS, Wasserman R, Brooks L, Ball L, Ghish R. Changes in haemoglobin during interferon alpha-2b plus ribavirin combination theraphy for cronic hepatitis C virus infection. J Viral Hepat. 2004;11:243-50.
- Brau N, Rodriguez-Torres M, Prokuped D, et al. Treatment of chronic hepatitis C in HIV/HCV-coinfection with interferon a-2b + full-course vs. 16-week delayed ribavirin. Hepatology. 2004;39:989-98.
- David H. Henry, Jihad Slim, Anthoni Lamarca, Peter Bowels and Gerard Leitz. Natural History of Anemia Associated with Interferon/Ribavirin Therapy for Patients with HIV/HCV Coinfection. Aids Research and Human Retrovirus. 2007;23;1-9.
- Rosenzweig MQ, Bender CM, Lucke JP, Yasko JM, Brufsky AM. The decision to prematurely terminate a trial of R-HuEPO due to thrombotic events. J Pain Symptom Manage, 2004.
- Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Lyman GH. Risk factors for chemotherapy-associated venous thromboembolism in a prospective observational study. Cancer 2005.
- Giuseppe Lippi MD, Massimo Frachini, et al. Thrombotic Complications of Erythropoiesis-Stimulating Agents.Semin Thromb Hemost. 2010;36:537-49.
- Leyland-Jones B, Semiglazov V, Pawlicki M, et al. Maintainig normal haemoglobin levels with epoetina alfa in mainly nonanaemic patients with metastasic breast cancer receiving first-line chemotherapy: a survival study. J Clin Oncol. 2005.
- Food and Drug Administration Alert, Information for healthcare professionals: erythopoiesis stimulating agents (ESA). March 9,2009.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de Retacrit.
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