Fecha de recepción: 26/04/2018 – Fecha de aceptación: 10/06/2018
Puebla Villaescusa A1, Salcedo Mingoarranz AL2, Hidalgo Correas FJ3, García Díaz B4
1 Residente 4 año Farmacia Hospitalaria
2 Residente 3 año Farmacia Hospitalaria
3 F.E.A. Farmacia Hospitalaria
4 Jefe Servicio Farmacia
Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés. Madrid (España)
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Correspondencia:
Ana Puebla Villaescusa w Hospital Universitario Severo Ochoa (Servicio de Farmacia) w Avda. Orellana, s/n w Leganés. 28911 Madrid (España)
a.pueblavi@gmail.com
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Resumen
La fenilcetonuria es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAOH) o de la dihidropterina reductasa (DHPR), lo que origina un incremento en la concentración sanguínea de fenilalanina y otros metabolitos como fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato, procedentes de rutas metabólicas alternativas y provocando daño sobre el sistema nervioso central. Caracterizada por un severo retraso mental y psicomotor, su tratamiento principal consiste en mantener desde su detección en el nacimiento un estricto control metabólico utilizando dietas libres de fenilalanina y suplementadas con el resto de aminoácidos, vitaminas y minerales. Sin embargo, actualmente existe controversia en si esta restricción dietética debe continuar a lo largo de la vida o puede ser interrumpida alrededor de la primera década de vida, una vez pasado el periodo de máximo desarrollo del sistema nervioso central. A raíz de un caso, el objetivo de este trabajo es realizar una revisión de la conveniencia o no de la restricción dietética en la edad adulta en estos pacientes.
Palabras clave: Fenilcetonuria, restricción dietética, adulto, complicaciones neurológicas agudas.
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INTRODUCCIÓN
La fenilcetonuria es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por la carencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAOH) o de la dihidropterina reductasa (DHPR), y es la segunda causa más frecuente de retraso mental prevenible. Su cuadro clínico se caracteriza por un severo retraso mental y psicomotor, cuadros psicóticos, convulsiones generalizadas, hipopigmentación y eczema1,2.
Estas enzimas catalizan la transformación de fenilalanina a tirosina (esencial en el proceso de formación de los neurotransmisores)3 y por tanto la falta o defecto de alguna de ellas producen no sólo un incremento en la concentración sanguínea de fenilalanina, sino también de las rutas metabólicas alternativas que originan metabolitos como fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato que también son responsables del daño sobre el sistema nervioso central2-5.
Como la fenilalanina está presente en la mayoría de alimentos, el tratamiento principal de la enfermedad consiste en mantener, desde que se detecta en el nacimiento, un estricto control metabólico utilizando dietas vegetarianas junto con fórmulas sintéticas libres de fenilalanina y suplementadas con el resto de aminoácidos, vitaminas y minerales1,6.
Sin este inicio temprano, los pacientes pueden presentar un coeficiente intelectual inferior a personas de la misma edad2, sin embargo, existe controversia en si esta restricción dietética se debe continuar a lo largo de la vida o puede ser interrumpida alrededor de la primera década de vida, una vez pasado el periodo de máximo desarrollo del sistema nervioso central3,5.
El objetivo es realizar una revisión de la conveniencia o no de la restricción dietética en la edad adulta en estos pacientes a raíz de un caso de un varón adulto, diagnosticado de fenilcetonuria, que tras 12 años sin tratamiento dietético y sin complicaciones, presentó un cuadro de disminución en la agudeza visual y deterioro progresivo del estado general de mes y medio de evolución que cursó con ingreso hospitalario.
Descripción del caso
Varón de 42 años con diagnóstico de fenilcetonuria y con restricción dietética desde la infancia hasta los 30 años de edad. No presenta patologías de interés asociadas ni limitaciones físicas, excepto leve osteoporosis que no precisa tratamiento y un cuadro de síndrome ansioso de 10 años de evolución en tratamiento con bromazepam 1,5 mg/24h vía oral.
El paciente acude al Servicio de Urgencias por un cuadro de disminución de la agudeza visual bilateral de un mes y medio de evolución, acompañado de un síndrome constitucional (pérdida de 5 kg de peso), astenia e hiporexia. En el examen refiere destellos de luz, no fijación de la mirada, visión borrosa ocasional y diplopía. A su vez presenta un deterioro progresivo del estado general, con marcha torpe, bradipsiquia y pérdida de fuerza en los miembros inferiores, pero sin alteración del comportamiento. Ante el diagnóstico inicial de sobredosificación por bromazepam se recomendó una reducción de la dosis del mismo y el alta.
A pesar de ello, el paciente regresa al Servicio de Urgencias con los mismos síntomas y recibe un segundo diagnóstico de parkinsonismo, hiperreflexia y rigidez en rueda dentada. Se realiza una exploración neurológica que muestra a un paciente consciente y orientado en las tres esferas, con bradipsiquia marcada, lentitud de movimientos, lenguaje normal, hiperreflexia, rigidez de los 4 miembros, pero con sensibilidad conservada, reflejos exaltados, leve clonus y marcha torpe. Presenta una leve dismetría bilateral. Se realiza TAC craneal en el que se observan signos de atrofia supra e infratentorial avanzada para la edad del paciente y donde no se visualizan procesos expansivos intra ni extraparenquimatosos, ni hallazgos valorables en los senos paranasales y ambos peñascos. En la exploración oftalmológica se determinó diplopía en mirada extrema inferior derecha y una baja agudeza visual en ambos ojos, siendo el resto de la exploración normal.
Se determinaron los niveles de fenilalanina en sangre encontrándose anormalmente elevados de 1.255 µmol/L (valores normales 52±12 µmol/L). Se encontraron también niveles elevados en orina de acidos fenilpirúvico de 1.173 mmol/mol de creatinina (en condiciones normales no debe de haber) y feniláctico de 474 mmol/mol de creatinina (ND), y presentó déficit de ácido fólico de 2.02 ng/mL (VN 3.4-20) y vitamina D de 22,3 ng/mL (VN 30-100).
A los 15 días del ingreso se realizó una resonancia magnética craneal, en la que se detectó una hiperintensidad de señal en T2 axial y FLAIR axial (las secuencias de RM convencional empleadas de rutina en la evaluación de un paciente con sospecha de neoplasia intracraneal son: T1 sagital, T2 axial, FLAIR axial y coronal y secuencias T1 con contraste en al menos dos planos del espacio) en la sustancia blanca supratentorial de regiones fronto-parieto occipitales. La afectación es predominante en regiones occipitales, donde podría afectarse la región subcortical y también cortical. Estos hallazgos son característicos de pacientes con fenilcetonuria. Con el diagnóstico de atrofia cortico-subcortical, marcada para la edad del paciente, pasó a cargo del Servicio de Endocrinología.
Se pautó una dieta de restricción de proteínas y suplementos proteicos libres de fenilalanina. A los 5 días presentó evolución favorable, con mejoras en el razonamiento, la marcha y la agudeza visual por lo que recibió el alta hospitalaria. El paciente siguió tratamiento con ácido fólico 5 mg/24h vía oral; cianocobalamina 1 mg vía oral dos veces por semana, calcifediol 16.000 UI (266 mcg) vía oral dos veces por semana, bromazepam 1,5 mg/24h vía oral y una dieta de nutrición enteral libre de fenilalanina (Phenyl-free®).
Discusión
La fenilcetonuria es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por la deficiencia de enzimas que metabolizan la fenilalanina y como consecuencia produce retraso mental y psicomotor, cuadros psicóticos, convulsiones generalizadas, hipopigmentación y eczema1,2. Se estima una prevalencia de 1:15.000 nacimientos6. Afortunadamente puede detectarse en los recién nacidos con la llamada prueba de Guthrie, que se viene realizando en los países desarrollados desde hace 40 años5.
El cerebro de los recién nacidos es muy sensible al daño continuo por altos niveles de fenilalanina, por coincidir con su periodo de máxima mielinización3, pero se va haciendo más resistente a medida que crecen. Por ello, inicialmente muchos investigadores asumen que las dietas de restricción en fenilalanina sólo son necesarias en los 4 o 5 primeros años de vida, (recomendación habitual en países como EE.UU.)5, sin embargo, sigue existiendo controversia en torno a partir de qué edad el cerebro es menos vulnerable3.
El objetivo de la restricción dietética en fenilalanina es conseguir unos niveles de fenilalanina en sangre no superiores a 120-360 μmol/L (2-6 mg/dL) en la primera década de vida1,6, que puede aumentar en las diferentes etapas de la vida hasta niveles entre 600 umol/L (<10 mg/dL) y 1.300 umol/L (<21,5 mg/dL) en adultos (dependiendo las recomendaciones de cada país)5.
Gracias al diagnóstico precoz y a la restricción dietética, los niños fenilcetonúricos pueden tener un desarrollo y una esperanza de vida normal1, pero la restricción dietética puede conllevar otros efectos secundarios como el déficit de vitaminas y la osteoporosis, debidos a la duradera carencia de proteínas, calcio, vitamina D, vitamina B12 y oligoelementos. Es por ello que se ha de acompañar de suplementos alimenticios que repongan los déficits correspondientes, así como realizar estrechos controles periódicos3.
La mayoría de pacientes que ha llevado una dieta de restricción durante los primeros 5-6 años de vida presentan un nivel de inteligencia en rango medio a los 10-12 años, incluso si ha habido discontinuación posterior de la dieta, no obstante, muchos adolescentes presentan dificultades de aprendizaje, problemas psicológicos y psicosociales5,7.
En 1990 se manifestó una preocupación creciente por el desarrollo de un profundo deterioro neurológico (paraplejia, convulsiones, ataxia, temblor) en 7 adultos jóvenes con fenilcetonuria (menores de 30 años y con nivel de inteligencia normal) tratados desde la infancia y que habían interrumpido la dieta durante los 15 años previos. No obstante, éstos sólo representaron el 0,4% de un total de 912 pacientes5,7. La mayoría de publicaciones reportan que una gran parte de los adultos jóvenes, sin restricción en la dieta, no presentan estas complicaciones7, sin embargo, muchos clínicos han reportado pacientes con temblor de intención, reflejos exaltados y otros signos neurológicos leves8-11.
Un estudio controlado comparó un grupo de 57 pacientes fenilcetonúricos adultos (19-41 años) con restricción dietética temprana con un grupo de 46 controles sanos y mostró que el rendimiento cognitivo en los dos grupos fue constante medido a intervalos de 5 años. Sin embargo, la valoración neurofisiológica reveló un mayor deterioro neurocognitivo principalmente en los pacientes fenilcetonúricos mas añosos. Esto puede ser consecuencia de seguir las recomendaciones de discontinuar tempranamente la dieta cuando los pacientes son adolescentes. Este resultado apoyaría los beneficios de llevar un control en la restricción de la dieta durante la adolescencia12.
Channon et al. compararon tres grupos de pacientes de edades entre 18 a 38 años, diagnosticados y tratados tempranamente: uno con discontinuidad en la dieta durante la adolescencia (n=25); otro con continuidad (n=25); y un grupo control sano (n=45). Encontraron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la precisión (p=0,007) y rapidez de ejecución (p=0,001) en ejercicios de memoria, pero no así en el aprendizaje ni en la capacidad de decisión (p>0,05). Esto sugiere que, aunque continuar la dieta parece ventajoso, a nivel cognitivo estos cambios son sutiles3,13.
Especial importancia tiene el caso de una mujer de 48 años con fenilcetonuria que presentó síntomas neurológicos graves después de más de 30 años de discontinuar la dieta en la adolescencia14.
A pesar de esto, en torno a un 50-90% de adultos con fenilcetonuria no están siguiendo una dieta especial, y aquellos que la siguen presentan niveles de fenilalanina por encima de lo recomendado. Sin embargo, estos pacientes son emocionalmente estables y no presentan problemas psicosociales5. Todo esto conlleva la controversia de si se debe continuar o no con la dieta de por vida, debido a la falta de suficiente evidencia para determinar una elección.
Este caso aumenta la controversia al describir un paciente adulto que continuó su dieta hasta los 30 años de edad y que, tras 12 años sin restricción en la misma ni complicaciones secundarias, presentó un deterioro agudo neurológico y de la visión, con rápida mejora tras vuelta a la restricción dietética.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
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