Rodríguez-Ferreras A, Lázaro-López E, Zapico-García I, Velasco-Roces L

UGC Farmacia. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. Asturias (España)

 Fecha de recepción: 12/07/2018  –  Fecha de aceptación: 25/07/2018

Correspondencia

Adrián Rodríguez Ferreras – Avda. Roma, s/n – 33011 Oviedo, Asturias (España)

adrianrf7@gmail.com

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Resumen

La enfermedad por depósitos densos es un tipo raro de glomerulonefritis causada por la activación incontrolada de la vía alternativa del complemento, con un pronóstico pobre y alta tasa de recurrencia tras trasplante renal. Las opciones terapéuticas son limitadas, habiéndose postulado en los últimos tiempos el tratamiento con eculizumab como una alternativa en algunos pacientes. Esta experiencia se basa en algunas series de casos con resultados muy dispares.

Se describe el caso de un paciente diagnosticado de enfermedad por depósitos densos con una tórpida evolución desde el inicio; habiendo fracasado a varios tratamientos así como a dos trasplantes renales. Ante la falta de alternativas se inició tratamiento con eculizumab, estando la indicación y la posología fuera de ficha técnica. La terapia con eculizumab no fue efectiva en este paciente, incluso tras un incremento de dosis. Se requieren más estudios para determinar que perfil de paciente podría obtener un beneficio potencial del tratamiento con eculizumab para esta indicación.

Palabras clave: Eculizumab, enfermedad por depósitos densos, glomerulonefritis membranoproliferativa, trasplante renal, vía alternativa del complemento, off-label.

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Eculizumab for dense deposit disease: dose increase without response

Summary

Dense deposit disease is a rare type of glomerulonephritis caused by uncontrolled activation of the alternative complement pathway, with a poor prognosis and a high recurrence rate after kidney transplantation. Therapeutic alternatives are limited; eculizumab treatment has been recently postulated as an option in some patients. This experience is based on some case series showing mixed results.

We describe the case of a patient with dense deposit disease with torpid evolution from the beginning; having failed several treatments as well as two kidney transplants. In the absence of alternatives, eculizumab treatment was started. This indication and posology supposed an off-label use. Eculizumab therapy was not effective in this patient, even after a dose increase. Further studies are required to determine which patient profile could potentially benefit from eculizumab treatment for this indication.

Key Words: Eculizumab, dense deposit disease, membranoproliferative glomerulonephritis, kidney trasplant, alternative complement pathway, off-label.

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Introducción

La enfermedad por depósitos densos (dense deposit disease; DDD) o glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II es un tipo raro de glomerulonefritis causada por la activación incontrolada de la vía alternativa del complemento1. Afecta aproximadamente a 2-3 personas/millón de habitantes y el 50% progresa a enfermedad renal terminal en el plazo de 10 años2. El 80% de los pacientes con DDD presenta niveles de factor nefrítico C3 (C3NeF) en suero, un autoanticuerpo dirigido contra C3bBb, la convertasa de la vía alternativa del complemento. Debido a que C3NeF está presente en la mitad de los pacientes con cualquier tipo de glomerulonefritis membranoproliferativa, la identificación de depósitos densos en la membrana basal glomerular mediante biopsia renal constituye el diagnóstico definitivo de DDD3.

Se han descrito asociaciones con lipodistrofia parcial y alteraciones oculares en forma de retinopatía con aparición de drusas, neovascularización y degeneración macular3. La supervivencia del aloinjerto tras el trasplante renal está significativamente reducida por la alta tasa de recurrencia de la enfermedad (>70%)4. Por el momento, no existe un tratamiento reconocido mundialmente como efectivo para el tratamiento de DDD. Se han utilizado corticoides y otros inmunosupresores, anticoagulantes y antitrombolíticos, plasmaféresis y recambio plasmático, inmunoglobulinas, ciclofosfamida y rituximab1,3. Eculizumab, anticuerpo monoclonal humanizado que se une a C5 impidiendo la formación del complejo de ataque a la membrana, puede resultar beneficioso para el tratamiento de DDD1,3,5.

Descripción del caso

Se describe el caso de un paciente varón de 66 años con insuficiencia renal crónica diagnosticado inicialmente de glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I. En enero 2009 el paciente inició hemodiálisis. En noviembre fue trasplantado renal (compartiendo 1DR, 1B, 1A; seroestatus de Citomegalovirus D+/R-) recibiendo cuádruple terapia inmunosupresora con basiliximab, prednisona, tacrólimus y micofenolato mofetilo. Un mes después acudió al Servicio de Urgencias por cuadro de vómitos, presentando una eventración de la herida que precisó reparación quirúrgica. En mayo 2010 ingresó por deterioro de la función renal, objetivándose ureterohidronefrosis en la ecografía por lo que precisó colocación de nefrostomía. En diciembre 2010 se realizó una biopsia renal abierta (por la presencia de leucocituria y el potencial riesgo de infección) informándose como compatible con recidiva de la enfermedad de base y rechazo celular grado I, por lo que el paciente reinició hemodiálisis. 

En febrero 2015 el paciente recibió el segundo trasplante renal (1DR, 1B y 2A; seroestatus de Citomegalovirus D+/R+), con posterior fallo resistente a corticoides en diciembre 2016. El paciente ingresó por fracaso renal agudo (creatinina: 2,29 mg/dL; urea: 115 mg/dL) con importante proteinuria (1,76 g/L) e hipocomplementemia (C3: 0,71 g/L; C4: 0,11 g/L). Una biopsia del injerto confirmó el diagnóstico de DDD con proliferación extracapilar. Se pautó un bolo de ciclofosfamida (500 mg) y se realizaron seis sesiones de plasmaféresis con importante leucopenia y sin mejoría por lo que se planteó inicio de tratamiento con eculizumab. La solicitud se tramitó por parte del Servicio de Farmacia como un uso off-label, elaborando un informe con recomendaciones específicas tras la valoración del caso, siendo posteriormente aprobada por la Comisión de Uso Racional de Medicamentos autonómica. El paciente inició tratamiento con eculizumab recibiendo dosis de carga (900 mg/7 días) durante 28 días y posteriormente tratamiento de mantenimiento (1.200 mg/14 días) durante 2 meses. La función renal no experimentó mejora significativa tras las primeras dosis de eculizumab, y a partir del tercer mes empeoró progresivamente (creatinina: 4,38 mg/dL; urea: 233 mg/dL), con hematuria y proteinuria severa (>4 g/24 horas), por lo que se postuló que eculizumab podría estar siendo excretado en orina (Figura 1). Ante esta sospecha se decidió de manera consensuada entre Nefrología y Farmacia, incrementar la dosis de eculizumab a 1.500 mg y evaluar la respuesta. Tras dos dosis adicionales, el fracaso terapéutico fue confirmado. El paciente presentaba acidosis (bicarbonato: 17,9 mmol/L) y valores de creatinina y urea de 4,5 mg/dL y 250 mg/dL respectivamente, por lo que eculizumab fue suspendido. Ante el nuevo fracaso renal y la falta de alternativas, el paciente fue intervenido para colocación de catéter yugular derecho y reinicio de hemodiálisis.

Discusión

DDD es un tipo de glomerulonefritis de mal pronóstico para la cual no existen estrategias terapéuticas que hayan demostrado una consistente efectividad atenuando la progresión de la enfermedad1,6,7. El abordaje no está claramente establecido, en parte debido a que la naturaleza de los depósitos no se conoce en profundidad1,2. Eculizumab se postula como una alternativa efectiva cuando se administra en fases tempranas de la enfermedad en pacientes no respondedores a otros tratamientos5,8. Sin embargo, la evidencia disponible está limitada a series de casos y su posible beneficio en enfermedad recurrente no ha sido constatado1,9.

En este caso, el paciente comenzó a recibir eculizumab después del fracaso al segundo trasplante renal y tras haber recibido varios tratamientos previos. El hecho de tratarse de un paciente de larga evolución, diagnosticado inicialmente de glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I y con varias complicaciones desde el primer aloinjerto, compromete el potencial beneficio que hubiera podido obtenerse si el tratamiento con eculizumab hubiera comenzado en una fase más temprana. Esto refuerza la importancia de un diagnóstico precoz de DDD mediante biopsia.

En este caso, eculizumab ha sido utilizado en una fase avanzada de la enfermedad y sin una sólida evidencia que apoye su uso. El aumento de dosis a 1.500 mg no está descrito en la ficha técnica para las indicaciones autorizadas ni en la literatura para el tratamiento de la DDD. Además, los datos clínicos e histopatológicos recogidos en los diferentes casos sugieren una respuesta al tratamiento con eculizumab exclusivamente en algunos pacientes diagnosticados de DDD5, lo cual reafirma la necesidad de seleccionar de manera estricta aquellos que puedan obtener beneficio del tratamiento con eculizumab10. Para ello, la colaboración del farmacéutico con otros profesionales así como la evaluación por parte de comisiones multidisciplinares resulta esencial.

Se necesita investigación adicional para definir con mayor exactitud el subgrupo de pacientes candidatos a recibir eculizumab. Debido a que DDD es una patología rara, los tratamientos y los resultados obtenidos deberían ser reportados a una base de datos común accesible a todos los profesionales2,10.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Bibliografía

1. McCaughan JA, O’Rourke DM, Courtney AE. Recurrent Dense Deposit Disease After Renal Transplantation: An Emerging Role for Complementary Therapies. Am J Transplant. 2012;12(4):1046-51. DOI: 10.1111/j.1600-6143.2011.03923.

2. Smith RJ, Alexander J, Barlow PN, Botto M, Cassavant TL, Cook HT, et al. New approaches to the treatment of dense deposit disease. J Am Soc Nephrol. 2007;18(9):2447-56. DOI: 10.1681/ASN.2007030356.

3. Appel GB, Cook HT, Hageman G, Jennette JC, Kashgarian M, Kirschfink M, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis type II (dense deposit disease): an update. J Am Soc Nephrol. 2005;16(5):1392-403. DOI: 10.1681/ASN.2005010078.

4. Braun MC, Stablein DM, Hamiwka LA, Bell L, Bartosh SM, Strife CF. Recurrence of membranoproliferative glomerulonephritis type II in renal allografts: The North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study experience. J Am Soc Nephrol. 2005;16(7):2225-33. DOI: 10.1681/ASN.2005020175.

5. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, Zhang Y, Heher EC, Herlitz L. Eculizumab for dense deposit disease and C3 glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(5):748-56. DOI: 10.2215/CJN.12901211.

6. Kurtz KA, Schlueter AJ. Management of membranoproliferative glomerulonephritis type II with plasmapheresis. J Clin Apher. 2002;17(3):135-7. DOI: 10.1002/jca.10026.

7. Rudnicki M. Rituximab for Treatment of Membranoproliferative Glomerulonephritis and C3 Glomerulopathies. Biomed Res Int. 2017;2180508. DOI: 10.1155/2017/2180508.

8. Vivarelli M, Pasini A, Emma F. Eculizumab for the treatment of dense-deposit Disease. N Engl J Med. 2012;366(12):1163-5. DOI: 10.1056/NEJMc1111953.

9. Kaartinen K, Martola L, Räisänen-Sokolowski A, Meri S. Recurrent allograft C3 glomerulonephritis and unsuccessful eculizumab treatment. Clin Immunol. 2017;31(17)30214-0. DOI: 10.1016/j.clim.2017.10.013.

10. Sanghera P, Ghanta M, Ozay F, Ariyamuthu VK, Tanriover B. Kidney Diseases Associated With Alternative Complement Pathway Dysregulation and Potential Treatment Options. Am J Med Sci. 2017;354(6):533-38. DOI: 10.1016/j.amjms. 2017.03.02.

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