Fecha de recepción: 03/05/2017 – Fecha de aceptación: 20/06/2017
Faus Soler MT1, Koninckx Cañada M1, López-Montenegro Soria MA2, Marco Garbayo JL1, Pérez Castelló I1,
Bourgon Baquedano L1, Peiró Barber E1
1 Servicio de Farmacia. Hospital Francesc de Borja. Gandia. Valencia (España)
2 Servicio de Farmacia. Hospital Lluís Alcanyís. Xàtiva. Valencia (España)
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Correspondencia:
M. Teresa Faus Soler
Hospital Francesc de Borja
(Servicio de Farmacia)
Avenida de la Medicina, 6
46702 Gandía (Valencia)
Correo electrónico: faus_mar@gva.es
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Resumen
Objetivos: Evaluar la efectividad, seguridad y coste del tratamiento oncológico y su adecuación a las directrices establecidas según el subtipo molecular en pacientes diagnosticados de cáncer de mama metastásico (CMM).
Métodos: Estudio observacional ambispectivo en pacientes con CMM tratados durante 2015-2016. La identificación de pacientes y extracción de datos se realizaron desde el programa de prescripción electrónica y de la historia clínica informatizada. Variables analizadas: clínico-descriptivas (edad, sexo, líneas de tratamiento, esquemas antineoplásicos); efectividad según criterios RECIST (respuesta parcial (RP), enfermedad estable (EE), progresión de la enfermedad (PE), tiempo hasta progresión (TP) y supervivencia global (SG)) y seguridad (reacciones adversas según Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0).
Resultados: Se incluyeron 19 pacientes de edad media 56±13 años, todas mujeres y con subtipo luminal 42,1%, Her2+ 36,8% y triple negativo (TN) 21,1%. Se empleó mayoritariamente letrozol como hormonoterapia. Predominó la monoterapia con quimioterapia, siendo los más utilizados: paclitaxel y doxorubicina en subtipo luminal, docetaxel en Her2+ y paclitaxel y capecitabina en TN. 4 pacientes recibieron doblete antineoplásico en segunda línea. La terapia biológica asociada a quimioterapia se basó en trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab-emtansina en Her2+, bevacizumab en TN y luminal. El 47,4% de pacientes presentaron RP/EE, 26,3% éxitus, 21% PE. La mediana SG fue de 15 meses. Se detectaron 99 reacciones adversas destacando anemia (16,2%), neurotoxicidad (13,1%) y neutropenia (10,1%). De ellas, un 15,1% fueron grados 3-4. El coste mensual osciló entre 30-7.787€.
Conclusiones: Los tratamientos empleados se adecuaron a las recomendaciones. Se observó toxicidad fármaco-específica y variabilidad en la respuesta y en el coste según el subtipo molecular.
Palabras clave: Cáncer de mama metastásico, quimioterapia, terapia biológica, efectividad clínica, seguridad, reacciones adversas, efectos adversos de los medicamentos, coste.
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Introducción
El cáncer de mama es la neoplasia más frecuentemente diagnosticada y la principal causa de muerte por cáncer en mujeres a nivel mundial. Se estima que una de cada 8-9 mujeres padecerá cáncer de mama a lo largo de su vida1, con una mediana de edad al diagnóstico de 61 años2. En España, la incidencia es aproximadamente de 7.000 casos/año, y causa más de 6.200 muertes anuales3.
La enfermedad metastásica se produce cuando las células cancerosas se diseminan vía linfática y/o hematógena a otros órganos. Entre un 6-10% de los cánceres de mama metastásicos (CMM) se diagnostican de novo, mientras que un 20-50% se presentan como enfermedad recurrente1,2. El riesgo de muerte se relaciona con la extensión del tumor en el momento del diagnóstico y su agresividad. Así, la supervivencia media en el estadio metastásico es de 3 años independientemente del tratamiento sistémico administrado4.
El objetivo del tratamiento del CMM es principalmente paliativo y se basa en la combinación de quimioterapia (QT) o antineoplásicos, hormonoterapia (HT) y terapia biológica, además de procedimientos quirúrgicos y de radioterapia (RT) según la recaída y la localización metastásica. Además, la terapia de soporte con bifosfonatos o denosumab ha demostrado reducir las complicaciones de las metástasis óseas5. La selección del tratamiento sistémico está condicionada por la edad y preferencias del paciente, así como por factores anatomopatológicos, inmunohistoquímicos y moleculares6. No obstante, las directrices del tratamiento sistémico en CMM aún no están claramente definidas7,8. La disponibilidad de alternativas permite individualizar el tratamiento a las circunstancias de cada paciente, pero al mismo tiempo genera incertidumbre de cuál es la terapia y secuencia óptimas en cada línea de tratamiento. Se han identificado cuatro perfiles diferentes de pacientes con CMM según parámetros inmunohistoquímicos, fenotípicos moleculares y estado menopáusico, consensuándose para cada perfil una secuencia óptima de tratamiento sistémico9. Además, hay que considerar la toxicidad hematológica y órgano-específica asociada al tratamiento quimioterápico sistémico, ya que repercute de manera directa en la calidad de vida de los pacientes. Así, diversos meta-análisis han comparado la incidencia de toxicidad de diferentes regímenes de quimioterapia en el tratamiento del CMM10.
Desde el punto de vista económico, el impacto presupuestario del CMM es sustancial. Diversas revisiones sistemáticas han evaluado el coste-efectividad de la terapia hormonal, la quimioterapia y la terapia dirigida tanto en estadios iniciales como metastásico11,12.
El objetivo principal del estudio es analizar la efectividad y seguridad del tratamiento oncológico administrado a pacientes con CMM de nuestro ámbito sanitario. Como objetivos secundarios, comparar la adecuación de los tratamientos sistémicos a los consensuados según el perfil molecular y estimar el impacto económico de dichos tratamientos.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio observacional descriptivo, ambispectivo, unicéntrico, en pacientes con CMM que recibieron tratamiento para su enfermedad metastásica en Hospital de Día durante el periodo enero 2015-diciembre 2016. Se excluyeron aquellos que sólo recibieron tratamiento hormonal.
La información recogida se obtuvo del programa de prescripción electrónica para pacientes oncológicos (Farmis-Oncofarm-IMF v3.0.11.9), de la historia clínica informatizada (MIZAR W7 16.0.2), del módulo de dispensación extrahospitalaria del programa Farmasyst© v3.0 y del programa de gestión de medicamentos Orion Logis. Se recogieron variables demográficas (edad, sexo, peso y talla), clínicas (fecha diagnóstico, histología, perfil molecular, localización metastásica, estado menopáusico y comorbilidad), farmacoterapéuticas (tratamiento antitumoral previo, cirugía, radioterapia, terapia hormonal, quimioterápica y biológica, esquemas de tratamiento, duración, dosis y número de ciclos) y farmacoeconómicas (coste de adquisición de medicamentos). El registro de las variables se realizó en una base de datos diseñada al efecto (Microsoft® Excel 2010) y sometida a los requerimientos de seguridad y confidencialidad que establecen la Ley Orgánica 15/1999 y el Real Decreto 1720/2007 de protección de datos de carácter personal.
Siguiendo el modelo descrito por Mestres et al.9, la población del estudio se clasificó en cuatro subtipos moleculares: luminal (receptores estrogénico/progestágeno positivos, RE/RP+) pre o postmenopáusico, Her2+ y triple negativo. Posteriormente se analizó la adecuación de los tratamientos recibidos en cada línea respecto a los tratamientos propuestos por el grupo de expertos.
La efectividad se evaluó mediante supervivencia global (SG), el tiempo hasta progresión (TP) y la tasa de respuesta según los criterios RECIST [respuesta parcial (RP), enfermedad estable (EE), progresión enfermedad (PE)]. La seguridad se evaluó mediante el registro de reacciones adversas a medicamentos (RAM), clasificadas en función de su gravedad según Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0, reducciones y/o suspensiones de dosis.
El análisis de los datos se realizó mediante el software Microsoft® Excel 2010 y el paquete de análisis estadístico SPSS v.19.0. Para las variables continuas se realizó un análisis descriptivo utilizando medidas de tendencia central (mediana) y de dispersión (rango). Para las variables categóricas se emplearon frecuencias relativas y absolutas. Se utilizó la prueba χ2 para comparar las variables categóricas, y la prueba de la mediana para comparar las variables continuas, considerando estadísticamente significativas las diferencias cuando p<0,05.
RESULTADOS
Durante el periodo de estudio, la población asignada a nuestra área sanitaria fue de 167.944 habitantes. La prevalencia de pacientes con cáncer de mama fue del 0,51% (6 hombres y 845 mujeres). 103 pacientes recibieron tratamiento antitumoral en Hospital de Día, 19 de ellos presentaban CMM, todas mujeres, con una media de edad al diagnóstico de 57,0±13,0 años (rango 37-80), un peso medio de 69,5±15,3 kg (rango 53-105) y un índice de masa corporal (IMC) medio de 28,2±5,7 kg/m2. El 42,1% presentaban sobrepeso y un 26,3% eran obesas.
El carcinoma ductal infiltrante fue la histología predominante (n=15; 78,9%), seguido del carcinoma lobulillar infiltrante (n=3; 15,8%) y una paciente con histología mixta. Ocho pacientes (42,1%) presentaban el subtipo molecular luminal, siete (36,8%) Her2+ y cuatro (21,1%) triple negativo (TN). Cinco pacientes del subtipo Her2+ presentaban además, RE/RP+.
Se diagnosticó CMM de novo en 13 pacientes (68,4%): todas las Her2+, cinco luminales y una TN.
Las metástasis hepáticas y óseas fueron las predominantes (12 y 11 pacientes, respectivamente), seguidas de pulmón (cuatro pacientes) y mediastino (cuatro pacientes). Seis pacientes (31,6%) presentaron durante el periodo de seguimiento tres o más localizaciones metastásicas distintas.
Tratamiento recibido
Cinco pacientes (26,3%) fueron candidatas a cirugía: tres mediante mastectomía radical y dos mediante tumorectomía metastásica. Sólo dos pacientes recibieron RT adyuvante (axilar y holocraneal). La figura 1 muestra las frecuencias relativas y absolutas de las diferentes estrategias de tratamiento utilizadas.
En la tabla 1 se resumen las líneas de tratamiento farmacológico por subtipo molecular y paciente. Todos los pacientes recibieron QT en una o más líneas de tratamiento. Las pacientes RE/RP+ (n=13; 68,4%) recibieron HT, mayoritariamente (n=10) inhibidores de la aromatasa (IA). Las once pacientes con metástasis óseas recibieron profilaxis de eventos relacionados con el esqueleto (ocho con ácido zoledrónico y tres con denosumab), además de calcio y vitamina D orales.
En el subtipo luminal, se realizó ablación ovárica con goserelina en las dos pacientes premenopáusicas. El antineoplásico más utilizado en primera línea fue paclitaxel y sólo una paciente recibió doblete QT. Tras progresión (n=7), se empleó fulvestrant o exemestano ± everolimus como rescate y la QT se basó en monoterapia con fármacos no utilizados en líneas anteriores, siendo doxorubicina liposomal el más empleado. Dos pacientes recibieron doblete antineoplásico en segunda línea.
En el subtipo Her2+, recibieron letrozol las cinco pacientes RE/RP+. La primera línea consistió en el bloqueo (simple o doble) del receptor Her2+ junto con un antineoplásico (71,4% de los casos con docetaxel). Una paciente no recibió QT. Tras progresión se emplearon trastuzumab, lapatinib o trastuzumab-emtansina (T-DM1) para el bloqueo anti-Her2, y capecitabina como agente antineoplásico.
La QT de primera línea en el subtipo TN se basó en monoterapia con taxano o capecitabina, asociados o no a bevacizumab. Tras progresión, se utilizó mayoritariamente QT en monoterapia. Dos pacientes recibieron doblete antineoplásico en segunda línea.
Efectividad
Al finalizar el estudio, un 47,4% presentaban respuesta al tratamiento (EE o RP), un 21,0% progresaron, el 26,3% fallecieron y una paciente (5,3%) no fue evaluable (Tabla 2). En las pacientes Her2+ la respuesta fue mayor en comparación con el subtipo luminal (85,7% vs. 37,5%, p=0,06) y con el TN (85,7% vs. 0%, p<0,05).
La mediana de SG de la enfermedad metastásica fue de 15 meses (rango 6-79). La mediana del tiempo de seguimiento de la enfermedad metastásica en el subtipo luminal fue de 33 meses (rango 3-120) y en las Her2+ de 23 meses (rango 3-56). De las 14 pacientes supervivientes al finalizar el estudio, cinco (35,7%) habían superado los 3 años de seguimiento. En la tabla 3 se recogen los TP por subtipo molecular y línea de tratamiento.
Seguridad
18 pacientes (94,7%) presentaron algún efecto adverso atribuido al tratamiento oncológico. La figura 2 describe la frecuencia y distribución de los 99 episodios de RAM registrados, siendo la anemia (16,2%), neurotoxicidad (13,1%) y neutropenia (10,1%) los más frecuentes. Una paciente presentó cardiotoxicidad por doxorubicina, con un descenso de la FEVI al 41%.
Las RAMs de grado 3-4 representaron el 15,1%, destacando las hematológicas (46,7%) y la neurotoxicidad (33,3%). La figura 3 muestra la frecuencia de RAMs grado 3-4 y los esquemas farmacológicos causantes. En el manejo de la toxicidad hematológica grave se empleó la transfusión sanguínea, la administración de factores estimulantes de colonias granulocíticas y de eritropoyesis (en cuatro, ocho y siete pacientes, respectivamente). En 10 pacientes (52,6%) se redujo la dosis entre un 20-50% para controlar la toxicidad. En seis de ellos (60,0%) se suspendió el fármaco causal: taxano por neurotoxicidad, capecitabina por síndrome mano-pie y bevacizumab por edema y trombosis.
Coste
En la tabla 4 se detalla la mediana y rango del coste mensual por línea de tratamiento y subtipo molecular.
DISCUSIÓN
El presente estudio ha permitido conocer la adecuación, efectividad, seguridad y coste del tratamiento oncológico administrado a pacientes con CMM en Hospital de Día. Uno de los principios que rigen las actuaciones del sistema de salud de la Comunidad Valenciana es la evaluación y mejora continua de la calidad de los servicios y de los resultados, definiéndose dicha evaluación como el grado en que los servicios de salud, a nivel individual o poblacional, mejoran la probabilidad de obtener un resultado de salud esperado y en consistencia con el conocimiento científico y profesional existente.
La heterogeneidad clínica e inmunohistoquímica del cáncer de mama condiciona la selección del tratamiento6,7. Las características demográficas de nuestra población fueron similares a las descritas en la bibliografía en cuanto al sexo, edad y estado menopáusico1,2, si bien presentó un alto porcentaje de obesidad y sobrepeso. En pacientes obesas se ha descrito un incremento del riesgo de cáncer de mama, especialmente tras la menopausia, en la que la principal fuente de estrógenos es el tejido graso13,14. En nuestras pacientes, la dosificación de quimioterapia se realizó con el peso corporal total de acuerdo con las recomendaciones de dosificación en pacientes obesos con cáncer15. Tampoco hubo reducciones en la dosis inicial en caso de comorbilidad.
El subtipo luminal fue mayoritario (42,1% de las pacientes), aunque en una proporción inferior a la descrita en la literatura (67-70%). Por contra, fue mayor la proporción de Her2+ (36,8% de las pacientes) respecto a la citada en la bibliografía (15-20%)16. El subtipo TN fue el minoritario, asociado a peor pronóstico y mayor mortalidad17. Predominó la histología ductal sobre la lobulillar. Las metástasis óseas y hepáticas fueron las localizaciones más frecuentes, si bien en un estudio previo realizado en 7.862 sujetos con CMM se detectó que el hueso era el sitio metastásico más común (66%), seguido del pulmón (30%) e hígado (26%)17.
La cirugía y radioterapia son estrategias terapéuticas utilizadas en fases precoces y cuando la enfermedad es potencialmente curable6-8. En nuestro estudio, a cinco pacientes se les pudo practicar exéresis tumoral en fase metastásica, y sólo dos fueron candidatas a radioterapia.
El tratamiento estándar del CMM es la quimioterapia junto a hormonoterapia cuando RE/RP+ y la selección del fármaco está condicionada, entre otros, por la terapia hormonal empleada en estadios precoces y el estado menopáusico6,9. Todas las pacientes RE/RP+ (13, 68,4%) recibieron hormonoterapia. Todos los tratamientos hormonales de primera línea se adecuaron a las recomendaciones de Mestres et al.9, siendo letrozol (IA no esteroideo) y fulvestrant (antagonista de receptores estrogénicos) los más empleados. Cuatro de las seis (66,7%) pacientes postmenopáusicas del subtipo luminal progresaron a la primera línea hormonal, recibiendo fulvestrant (cuando progresaron a letrozol) o examestano ± everolimus (cuando progresaron a fulvestrant o letrozol) en segunda línea. Exemestano es un IA, pero a diferencia de letrozol y anastrazol, presenta estructura esteroidea e inhibición irreversible de la aromatasa, y asociado a everolimus (inhibidor de la mTOR) puede revertir la resistencia a la terapia hormonal18,19.
Se administró QT en todas las pacientes, en una o más líneas. Entre los fármacos propuestos por Mestres et al.9 se encuentran vinorelbina y eribulina que no se utilizaron en ninguna paciente.
La selección y secuencia de los esquemas antineoplásicos fueron adecuados en todas las pacientes con subtipo luminal, a excepción de dos pacientes que recibieron doblete antineoplásico en segunda línea. Tres pacientes no recibieron QT en primera línea (dos por deseo expreso de la paciente y una por comorbilidad grave). Las pacientes con subtipo luminal fueron las que recibieron más líneas de tratamiento.
En pacientes Her2+ la asociación de taxano al doble bloqueo anti-Her2 es de elección en primera línea9,20. Tres pacientes no recibieron el doble bloqueo, en dos por no estar comercializado pertuzumab cuando iniciaron el tratamiento y la otra paciente por no ser candidata a antineoplásicos dada su avanzada edad. Al finalizar el estudio, cuatro (57,1%) de las siete pacientes Her2+ seguían en tratamiento en primera línea. De las tres pacientes que progresaron, dos recibieron en segunda líneaT-DM1. En el estudio EMILIA21, tanto T-DM1 como la combinación capecitabina+lapatinib incrementaron la mediana de SLP y SG, incluso en pacientes con metástasis cerebral y siendo la mediana de tiempo hasta progresión con T-DM1 de 9,4 meses. En nuestro estudio, una paciente con metástasis cerebral y tratada con T-DM1 progresó a los 6 meses y en la otra paciente no se disponía de evaluación de respuesta con T-DM1 por inicio reciente. La otra paciente que progresó recibió una terapia menos agresiva (capecitabina+trastuzumab) y tras progresar y detectarse positividad hormonal se inició tratamiento con letrozol. Al finalizar el estudio fueron las pacientes Her2+ las que alcanzaron mayor respuesta (85,7% con EE o RP) aunque no alcanzó significación estadística respecto al subtipo luminal.
En las pacientes TN, el tratamiento de primera línea se basó en taxano en monoterapia o combinado con bevacizumab (en enfermedad agresiva y sintomática). La adición de bevacizumab al antineoplásico incrementa la mediana de SLP22,23. Cuando los taxanos están contraindicados por toxicidad previa o fragilidad, la capecitabina es una opción válida24,25. Todas las pacientes TN progresaron al tratamiento de primera línea. En las dos pacientes que recibieron capecitabina en primera línea se empleó el doblete carboplatino+paclitaxel en segunda línea. Aunque esta combinación no está recomendada por Mestres et al.9, podría considerarse adecuado su uso tanto por las manifestaciones clínicas de las pacientes como por haber progresado a capecitabina. Estos autores indican que en pacientes TN con crisis visceral puede considerarse la QT combinada, secuencial o concomitante. Aunque las sucesivas progresiones se trataron con monoterapia antineoplásica, todas las pacientes fallecieron al finalizar el estudio. Asimismo, se respetaron las preferencias de una paciente que demandó no seguir en tratamiento antineoplásico.
La mediana de SG en nuestras pacientes (15 meses) fue inferior a la descrita en la bibliografía (3 años)4, esto se debe en parte al limitado tamaño muestral, ya que la SG obtenida incluye casi exclusivamente a pacientes triple negativo que son las de peor pronóstico y por tanto no representan a toda nuestra población. De hecho, más de un tercio de las supervivientes superaban los 3 años de seguimiento de la enfermedad metastásica. Otro factor a considerar sería el intervalo de seguimiento, sólo de dos años, y durante el cual se incluyeron nuevos casos de reciente diagnóstico, sobre todo del subtipo Her2+.
Por lo que respecta al tiempo de progresión, se observaron progresiones más rápidas en el subtipo TN y más lentas en el luminal en todas las líneas de tratamiento. Sólo hubo diferencias significativas en la mediana del TP entre el subtipo luminal y el TN en segunda línea de tratamiento.
Todos los casos, a excepción de una paciente Her2+ que había iniciado tratamiento con trastuzumab y letrozol dos meses antes de finalizar el estudio, presentaron algún grado de toxicidad. Destacaron por prevalencia y gravedad, la toxicidad hematológica (casi un tercio del total de RAMs) y la neurotoxicidad, debida esta última a los taxanos10,20. En pacientes con toxicidad previa a antraciclinas y taxanos, se utilizaron formulaciones menos tóxicas como doxorubicina liposomal y nanopartículas de albúmina-paclitaxel26. Además del tratamiento específico para cada tipo de reacción adversa, fue necesario reducir la dosis en más de la mitad de las pacientes y sustituirse por otro fármaco en un tercio de las pacientes por toxicidad limitante.
Por otro lado, diversas revisiones sistemáticas muestran la considerable heterogeneidad existente en la relación coste-efectividad de la terapia hormonal, quimioterapia y terapia biológica11. Nuestro análisis pone de manifiesto la amplia variabilidad del coste farmacológico. En el subtipo Her2+ los costes mensuales fueron superiores en todas las líneas de tratamiento debido al mayor coste de los fármacos antidiana (trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab-emtansina). En el subtipo luminal y TN, el antiangiogénico bevacizumab y las formulaciones con perfiles menos tóxicos (doxorubicina liposomal y nanopartículas de albúmina-paclitaxel) fueron los de mayor coste. Diversos modelos han sido desarrollados para la evaluación económica de las nuevas terapias para el CMM12.
En cuanto a las limitaciones del estudio, el limitado tamaño muestral dificulta la aplicación de test estadísticos que den solidez a las observaciones, y tal vez un mayor tiempo de seguimiento y evaluación darían más consistencia a los resultados obtenidos. Sería necesario el empleo de la misma sistemática de evaluación en otros entornos de práctica clínica real para su confirmación.
CONCLUSIONES
El presente estudio de evaluación de la calidad asistencial demuestra que el tratamiento del CMM se adecúa a los protocolos y secuencia de esquemas farmacoterapéuticos de las guías de práctica clínica. Los pacientes con subtipo luminal presentan una mayor supervivencia, pero las innovaciones con fármacos biológicos antidiana tienden a mejorar la supervivencia de los pacientes Her2+, mientras que los pésimos resultados en pacientes TN exigen nuevas líneas de investigación. Asimismo, es necesario un estricto control de la toxicidad asociada a la quimioterapia, independientemente del subtipo molecular, y teniendo en cuenta que el objetivo prioritario en la enfermedad metastásica es mantener la mejor calidad de vida de los pacientes.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
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