Navarro Ferrando JP, Sangrador Pelluz C, García Muñoz S, Soler Company E
Servicio de Farmacia. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia (España)
Introducción
La metformina es un antidiabético oral perteneciente a la familia de las biguanidas que se utiliza como primera línea para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 21.
Los efectos secundarios de este fármaco notificados con mayor frecuencia (≥1/10 casos), son predominantemente de tipo gastrointestinal e incluyen: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarreas y pérdida de apetito2-4. Sin embargo, la acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara (menos de un caso de cada 10.000) pero grave, que puede presentarse en caso de acumulación de metformina. Este efecto adverso se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, seguidos por coma. Los resultados diagnósticos de laboratorio incluyen, entre otros, una reducción del pH sanguíneo y una elevación de los niveles de lactato mayores a 5 mmol/L2.
En la actualidad, el mecanismo de la hiperlactacidemia por metformina no se conoce por completo, sin embargo, diversos autores han señalado que la metformina podría estimular el metabolismo anaerobio, aumentando los niveles de lactato3,5,6.
Los principales casos de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina se han relacionado con la presencia de determinados factores predisponentes como insuficiencia renal, enfermedad hepática, insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria, infecciones graves con hipoxia tisular, enfermedades agudas graves, inestabilidad hemodinámica, cirugía mayor, edad mayor de 80 años o el abuso de alcohol2,4,5,7.
La etiología de la acidosis láctica es compleja dado que existen numerosos factores que pueden desencadenarla1,2,5,7, es por ello que en ocasiones la determinación directa de metformina en sangre, aunque no es un procedimiento de rutina7, puede ser de gran utilidad confirmatoria.
A continuación se presenta un caso hiperlactacidemia grave por acumulación de metformina en un paciente.
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Artículo dentro del número: VOL. 25 – Nº2 – 2015
Descargue aquí el artículo en PDF: Confirmación de un caso de acidosis láctica por metformina mediante determinación de su nivel plasmático
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Descripción del caso
Mujer de 81 años con antecedentes patológicos de diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial esencial, hipotiroidismo, enfermedad de Alzheimer y accidente vascular cerebral en 2011 sin secuelas neurológicas significativas. Se encontraba en tratamiento con ácido acetilsalicílico 100 mg/24h, metformina 850 mg/12h, amlodipino 5 mg/24h, valsartán 160 mg/24h, torasemida 2,5 mg/24h, donepezilo 10 mg/24h y levotiroxina 25 mcg/24h.
La paciente acudió a Urgencias en agosto de 2013 tras presentar un cuadro de 72 horas de evolución cuyo inicio se caracterizó por sudoración fría y malestar generalizado, con posterior deterioro del nivel de conciencia. En Urgencias se objetivaron graves alteraciones hidroelectrolíticas y un fallo renal agudo con una creatinina de 7,6 mg/dl. La gasometría venosa reveló una acidosis láctica severa con los siguientes datos: pH 6,76 (7,32 a 7,41); pCO2 37,30 mmHg (42 a 55 mmHg); pO2 88,90 mmHg (30 a 50 mmHg); bicarbonato 5 mEq/L (24 a 28 mEq/L); exceso de base -29,4 mmol/L (-2 a 2 mmol/L) y lactato 30 mmol/L (0,5 a 2,2 mmol/L). Dada la importante acidosis metabólica y la inestabilidad hemodinámica se decidió el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos del hospital, se suspendió el tratamiento con metformina y se inició el tratamiento con bicarbonato intravenoso y perfusión de noradrenalina. Además, ante la persistencia de gravedad de la situación clínica, se inició la hemodiafiltración veno-venosa continua. Se solicitó al Servicio de Farmacia la monitorización de niveles de metformina en sangre ante la sospecha de que se pudiera tratar de una acidosis láctica por acumulación de metformina. A continuación, dado que no se podía descartar un posible shock séptico como causa de esta acidosis, se inició tratamiento antibiótico y se realizaron cultivos microbiológicos.
Transcurridas 72 horas, la función renal y el resto de parámetros analíticos mejoraron, presentando una creatinina de 1,6 mg/dl y urea de 72 mg/dl. El resultado de la determinación farmacocinética de metformina en sangre fue de 51,09 mcg/ml (valores normales entre 1-2 mcg/ml3, umbral de toxicidad a partir de los 5 mcg/ml1). Este resultado, junto al hecho de que todos los cultivos microbiológicos fueron negativos, determinó un diagnóstico de acidosis láctica a causa de intoxicación por acumulación de metformina.
Tras la confirmación de la acidosis láctica por intoxicación con metformina, el Servicio de Farmacia notificó esta reacción adversa mediante la tarjeta amarilla al Sistema Español de Farmacovigilancia.
Una vez se resolvió el cuadro clínico, la paciente fue dado de alta hospitalaria estableciéndose la terapia con insulina como tratamiento antidiabético en lugar de la metformina.
Comentario
La acidosis láctica en pacientes con diabetes mellitus tratados con metformina es una complicación muy rara y, casi siempre, suele estar asociada con alguna situación subyacente que puede favorecer la aparición de esta complicación1.
En el caso de nuestra paciente, entre los principales factores predisponentes para la acidosis láctica por metformina concurrían, además de la ingesta de este fármaco, varios factores de riesgo asociados, entre los que se encuentran fallo renal agudo, alteraciones hidroelectrolíticas y una edad superior a 80 años. Estos factores también han sido descritos por diversos autores1,2,7 como las principales causas desencadentantes de esta reacción adversa, siendo el caso del fallo renal la más destacada. Sin embargo, otros trabajos señalan el fallo hepático4 o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica7 como factores de riesgo que también podrían favorecer la aparición de acidosis láctica.
Existen pocos datos en la bibliografía acerca de la realización de determinaciones farmacocinéticas de metformina ante sospecha de intoxicación por este fármaco7. En nuestro caso, la realización de niveles plasmáticos por parte del Servicio de Farmacia fue clave para la confirmación del diagnóstico. Respecto al umbral de toxicidad definido para la metformina, el nivel obtenido en nuestra paciente fue muy superior (51,09 mcg/ml) a dicho límite, al igual que ocurre en otras publicaciones (23,0-70,4 mcg/ml)3,7. Sin embargo, en la actualidad la evidencia acerca de la relación entre la acumulación de metformina, los niveles de lactato y el pH es escasa. Diversas revisiones publicadas recientemente aseguran que las concentraciones de metformina no se correlacionan con la mortalidad temprana8,9.
La notificación espontánea de eventos adversos es la fuente de información más frecuentemente utilizada para identificar riesgos. El principal problema es la subnotificación que existe en ocasiones10 y que dificulta la identificación de reacciones adversas de baja incidencia.
En conclusión, la monitorización farmacocinética resultó decisiva para el establecimiento del diagnóstico de intoxicación por metformina en este caso, dado que en numerosas ocasiones la clínica de esta reacción adversa se puede confundir con facilidad con otros problemas de similar etiología. Es importante trabajar para evitar la subnotificación de reacciones adversas a medicamentos, ya que este hecho dificulta el conocimiento real de aquellas toxicidades de muy baja incidencia, como es el caso de la acidosis por metformina.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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