Rev. OFIL 2017, 27;2:154-158
Fecha de recepción: 15/03/2016 – Fecha de aceptación: 21/11/2016
Escudero Vilaplana B, Santiago Prieto E, Manso Manrique M, Sánchez Guerrero A
Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid (España)
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Correspondencia:
Belén Escudero Vilaplana
C/Montesa, 17 – 6ºD
28006 Madrid
Correo electrónico: belenmaria.escudero@salud.madrid.org
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Resumen
Objetivos: Evaluar la adecuación de la profilaxis antiemética en las pacientes con cáncer de ovario en tratamiento con carboplatino en función de la dosis recibida (inferior o superior a 300 mg/m2).
Métodos: Estudio longitudinal retrospectivo. Periodo de análisis entre marzo 2014 y marzo 2015. Las variables recogidas fueron: edad, superficie corporal, dosis de carboplatino, quimioterapia (QT) recibida, profilaxis antiemética, náuseas y vómitos (N-V) experimentados y reducciones de dosis de QT.
Resultados: Se incluyeron 33 mujeres, con una edad media de 58 años y una superficie corporal de 1,63 m2. Las dosis de carboplatino recibidas oscilaron entre 343-709 mg. Los esquemas terapéuticos utilizados fueron: 26 carboplatino-paclitaxel, 3 carboplatino-paclitaxel-bevacizumab, 3 carboplatino-gemcitabina-bevacizumab y 2 carboplatino-doxorrubicina. Todas las pacientes recibieron de inicio la misma profilaxis antiemética: dexametasona 8 mg y ondansetrón 8 mg intravenosos el mismo día de administración del ciclo (día 1). Además, se les recomendaba tomar ondansetrón cada 8-12h y metoclopramida antes de las comidas durante los tres días posteriores al tratamiento quimioterápico. Hubo también 4 pacientes que estaban recibiendo corticoides.
El 33% (11) de las pacientes recibieron dosis de carboplatino ≤300 mg/m2. Ninguna de ellas experimentó N-V tras la administración del ciclo de QT. De las que habían recibido altas dosis del fármaco (22), 9 (41%) padecieron náuseas y 6 (27%) vómitos, que cedieron parcial o totalmente con la toma de antieméticos. No se requirió disminución de dosis por la aparición de dichos eventos, pero a 3 de ellas se les pautó aprepitant en los sucesivos ciclos de QT consiguiendo respuesta completa. Las 4 que habían recibido corticoides no sufrieron N-V.
Conclusiones: La dosis de carboplatino recibida podría ser determinante a la hora de valorar reforzar la terapia antiemética.
Palabras clave: Carboplatino, profilaxis, antiemesis, dosis.
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INTRODUCCIÓN
Hace 20 años, las náuseas y los vómitos (N-V) eran considerados consecuencias adversas inevitables de la quimioterapia (QT) y responsables del 20-25% de los abandonos del tratamiento antineoplásico1.
Las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ) pueden afectar significativamente la calidad de vida de los pacientes. Asimismo, pueden llegar a desencadenar desequilibrios metabólicos, depleción de nutrientes, anorexia, disminución del performance status (PS), dehiscencia de heridas, daño esofágico y la disminución de dosis, retrasos o retirada de un potencial tratamiento útil o curativo en el abordaje del tumor2.
Los avances realizados en el tratamiento quimioterápico y en el tratamiento de soporte han mejorado de forma importante la supervivencia y sobre todo la calidad de vida de los pacientes con cáncer. A pesar del uso generalizado de pautas de tratamiento altamente eficaces en la prevención de las NVIQ, este efecto adverso continúa presentándose en un porcentaje importante de pacientes (alrededor del 50%), dependiendo del régimen quimioterápico utilizado y de las características del paciente3.
Según la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), podemos clasificar las NVIQ en agudas, tardías, anticipatorias, interecurrentes y refractarias:
– Agudas: se manifiestan en las primeras 24h tras la administración de quimioterapia (QT). El pico máximo suele estar entre las 5-6 primeras horas.
– Tardías: suelen aparecer pasadas 24h de la finalización de la QT. Ocurre comúnmente con la administración de cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida y/o doxorrubicina.
– Anticipatorias: se producen antes de que el paciente reciba el siguiente ciclo de QT, ocasionadas típicamente por una mala experiencia en ciclos previos. Son más habituales en pacientes jóvenes, por recibir ciclos más agresivos, y por presentar un peor control de las NV respecto a pacientes de edad más avanzada.
– Interecurrentes: aquellos que aparecen a pesar de recibir tratamiento antiemético profiláctico y/o requieren agentes antieméticos de rescate.
– Refractarias: aparecen en ciclos posteriores cuando la profilaxis y/o el rescate ha fallado en ciclos previos
La frecuencia de NVIQ va a depender primariamente del potencial emetógeno de los fármacos utilizados. Las guías NCCN utilizan un sistema de clasificación de fármacos anticancerígenos basado en 4 categorías en función del riesgo emetógeno que presentan (Clasificación de Grunberg and colleagues):
– Alto: riesgo en casi todos los pacientes (>90%).
– Moderado: riesgo entre el 30-90% de los pacientes.
– Leve: riesgo entre el 10-30% de los pacientes.
– Mínimo: riesgo en menos del 10% de los pacientes.
Para proporcionar una adecuada protección antiemética, los fármacos deben ser administrados previos a la infusión de QT y deben mantenerse durante el mismo tiempo que dure la emetogenicidad de la QT administrada. Si bien, el uso diario de antieméticos no estaría indicado en tratamientos de larga duración (imatinib, erlotinib…)4.
Los inhibidores del receptor 5-HT3 son los antieméticos más eficaces y constituyen el mayor avance en el tratamiento de las náuseas y los vómitos en pacientes con cáncer, proporcionando un mejor control de la emesis aguda5, pero son relativamente ineficaces para la emesis retardada, donde juegan un papel excelente los antagonistas del receptor NK6.
La Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) recomienda distintos esquemas antieméticos en función del potencial riesgo emetógeno del tratamiento quimioterápico administrado7 (Tabla 1).
Existen fármacos, que en función de la dosis en que sean empleados, se van a clasificar con un riesgo emetógeno diferente (ifosfamida, doxorrubicina…). Así, el carboplatino, es clasificado por las distintas guías (NCCN, MASCC/ESMO), como agente moderadamente emetógeno. Sin embargo, cuando se emplea en dosis ≥300 mg/m2 algunas fuentes recomiendan valorarlo como altamente emetógeno8.
Carboplatino es un agente farmacológico indicado en el tratamiento de muchos tipos de tumores, entre ellos, en carcinoma ovárico avanzado de origen epitelial, tanto en primera como en segunda línea tras fracaso de otros tratamientos9.
El cáncer de ovario epitelial es la principal causa de muerte por cáncer ginecológico en los Estados Unidos y el quinto más común en cuanto a la mortalidad por cáncer en mujeres. Más del 70% presentan enfermedad avanzada al diagnóstico y menos del 40% consiguen curarse10. Las mujeres con cáncer de ovario que son tratadas con carboplatino/paclitaxel, terapia intravenosa estándar de este tipo de tumores, son particularmente susceptibles de experimentar NVIQ11. El régimen aceptado por excelencia es paclitaxel 175 mg/m2 en una infusión de 3 horas seguido de carboplatino 5-6 AUC administrado en 1 hora el día 1 del ciclo cada 21 días con una duración de 6 ciclos. Paclitaxel es un agente ligeramente emetógeno mientras que carboplatino es moderadamente emetógeno. Además, este último es común que produzca N-V retardados.
El régimen antiemético se elige en base al fármaco de mayor potencial emetógeno incluido en el esquema de quimioterapia2. En general, para proporcionar la máxima protección contra las NVIQ, la terapia antiemética debe iniciarse antes de la quimioterapia y continuarse durante el tiempo que dure la actividad emetógena de los agentes antineoplásicos administrados. En el caso de los altamente emetógenos dura al menos 3 días, mientras que en los moderadamente emetógenos suele ser de 2 días.
Las NCCN seleccionan distintos régimenes antieméticos como profilaxis para las N-V inducidas por antineoplásicos intravenosos con potencial emetógeno moderado. Una de las alternativas más extendidas está basada en la premedicación con antagonistas del receptor 5-HT3 (palonosetrón, dolasetrón, granisetrón u ondansetrón) y corticoides (dexametasona), con la posibilidad de añadir antagonistas NK1 en pacientes con factores de riesgos con predisposición a sufrir dichos eventos. Otras opciones también válidas estarían basadas en regímenes que contienen netupitant u olanzapina12. Además, pueden añadirse inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2 con el fin de prevenir dispepsias que puedan desencadenar naúseas.
Algunos fármacos moderadamente emetógenos (carboplatino, doxorubicina <60 mg/m2, epirubicin ≤90 mg/m2…) son más emetógenos que otros dentro del mismo grupo, por lo que en estos casos podría considerarse también la opción de añadir antagonistas NK1 a la terapia antiemética estándar2.
MÉTODO
Se realizó un estudio observacional, longitudinal retrospectivo. El periodo de análisis fue entre marzo 2014 y marzo 2015 (1 año). Dentro de nuestro centro, hospital universitario de tercer nivel, se seleccionaron como población diana de estudio todas aquellas pacientes (mujeres adultas ≥18 años) con cáncer de ovario a cargo del Servicio de Oncología Médica que habían recibido algún ciclo de quimioterapia con carboplatino durante el periodo de estudio. Se incluyeron todas las pacientes independientemente de la línea de tratamiento y del número de ciclos recibido. Se clasificaron en 2 grupos en función de la dosis de carboplatino recibida. Por un lado estaban las que habían recibido dosis de carboplatino inferiores a 300 mg/m2, y por otro lado, aquellas cuyas dosis eran igual o superiores a 300 mg/m2. Las variables recogidas fueron: edad, superficie corporal, dosis de carboplatino, esquema de QT administrada, profilaxis antiemética recibida, náuseas y vómitos experimentados y si existió o no la necesidad de reducir dosis de QT por ello. Los datos se obtuvieron del programa de pacientes ambulantes de Farmatools® y las historias clínicas de las mismas (Selene®). Se recopilaron los datos de: edad, superficie corporal, dosis de carboplatino y reducciones de dosis realizadas, QT administrada, profilaxis antiemética recibida. Para analizar si las pacientes habían sufrido o no NVIQ se buscó en las historias clínicas de las pacientes. Del mismo modo se constató en ellas si las reducciones de carboplatino aplicadas se habían debido a efectos adversos del tipo NV. Se registró además el periodo de aparición de los mismos, de forma que pudiésemos constatar que se tratase de eventos agudos o tardíos, definiéndose como NVIQ agudas cuando se producían en las 24 primeras horas tras administración de la QT y como NVIQ tardías entre las 24-120h tras la QT, según clasificación de la NCCN.
Además, se confirmó con el oncólogo responsable las recomendaciones estándar acerca de la profilaxis antiemética pautada.
RESULTADOS
Se localizaron 41 mujeres, de las que finalmente sólo 33 entraron a formar parte de nuestro estudio. Algunas se excluyeron del estudio (Figura 1).
La edad media de nuestra población diana fue de 58 (rango 35-78) años y una superficie corporal de 1,63 (1,23-1,94) m2. Las dosis de carboplatino recibidas oscilaron entre 343-709 (media 528) mg. Los esquemas terapéuticos utilizados fueron: 26 carboplatino-paclitaxel, 3 carboplatino-paclitaxel-bevacizumab, 3 carboplatino-gemcitabina-bevacizumab y 2 carboplatino-doxorrubicina. Algunas pacientes recibieron distintos esquemas terapéuticos en el periodo seleccionado (Figura 2). Todas ellas recibieron de inicio la misma profilaxis antiemética, independientemente de la dosis de carboplatino: dexametasona 8 mg y ondansetrón 8 mg intravenosos el mismo día de administración del ciclo (día 1). Además, se les recomendaba tomar ondansetrón 4 mg cada 8-12 h y metoclopramida 10 mg 30 minutos antes de las comidas, durante los tres días posteriores al tratamiento quimioterápico (días 2, 3, 4). Hubo también 4 pacientes que estaban recibiendo corticoides, por motivos externos a la terapia antiemética (todas éstas pertenecían al grupo de carboplatino ≥300 mg/m2).
El 33% (11) de las pacientes recibieron dosis de carboplatino ≤300 mg/m2. Ninguna de ellas experimentó N-V tras la administración del ciclo de QT. De las que habían recibido altas dosis del fármaco 22 (67%), 9 (41%) padecieron náuseas y 6 (27%) vómitos, que cedieron parcial o totalmente con la toma de antieméticos. (Las 6 pacientes que sufrieron vómitos se correspondían con las que habían experimentado náuseas también). Las 4 que recibieron corticoides no tuvieron N-V. No se requirió disminución de dosis por la aparición de dichos eventos adversos, pero a 3 de ellas se les pautó aprepitant en el siguiente ciclo de QT consiguiendo una respuesta completa en el control de los síntomas. En ningún caso se había pautado aprepitant de inicio en el primer ciclo.
De las 5 pacientes que experimentaron vómitos tras la administración de QT, en el 80% (4) de ellas se manifestaron de forma tardía mientras que en el 20% (1) aparecieron de forma aguda. Por otro lado, las que únicamente padecieron náuseas, 2 fueron de forma aguda, 2 tardía y en 5 no se especificaba.
Si excluimos a las 9 pacientes en las que se habían recogido los efectos adversos gastrointestinales ya mencionados, el resto de ellas parecieron controlar correctamente las NVIQ con el régimen antiemético prescrito, pues no se objetivó que presentasen ningún evento de este tipo.
DISCUSIÓN
Nuestra práctica clínica habitual se ajustaría parcialmente a las recomendaciones de la NCCN sobre el abordaje de la emesis, en el que el régimen estándar recomendado para los tratamientos moderadamente emetógenos sería: antagonistas del receptor 5-HT3+ corticoides (día 1), antagonistas del receptor 5-HT3 o corticoides (días 2, 3)2. A excepción de metoclopramida, la elección de los fármacos antieméticos empleados se ajustaría a lo descrito, no tanto las dosis utilizadas de los mismos.
El régimen antiemético recomendado en las guías no se corresponde, por tanto, con la práctica habitual de nuestro centro. Según la literatura, en el día 1 del ciclo de QT, entre los antagonistas del receptor 5-HT3, la opción más recomendada es palonosetrón 0,25 mg i.v. en dosis única; sin embargo, ondansetrón también sería una alternativa válida a dosis de 16-24 v.o. ó 8-16 mg i.v. una vez al día. Respecto al corticoide, se recomienda 12 mg de dexametasona v.o. ó i.v. una vez al día, por lo que en este caso estaríamos tratándolas con dosis inferiores a las recomendadas. Por otro lado, con el objetivo de tener un mayor control sobres las N-V retardadas, se recomienda mantener tratamiento con un antagonista del receptor 5-HT3 (8 mg cada 12h o 16 mg en dosis única v.o. en el caso de ondansetrón) o dexametasona (8 mg v.o. ó i.v.) en monoterapia los días 2, 3 del ciclo12. La alternativa más usada en nuestras pacientes fue el empleo de antagonistas del receptor 5-HT3, sin embargo las dosis utilizadas eran inferiores a las reflejadas como óptimas en las guías.
Carboplatino es considerado uno de los agentes quimioterápicos más estrechamente relacionado con las NVIQ tardías2, hecho que se ve reflejado en los resultados obtenidos en nuestro estudio, especialmente en lo referente a vómitos, puesto que en el caso de las naúseas no se pudieron sacar conclusiones debido a la falta de información recopilada. Es por ello que cobra especial interés en este tipo de pacientes el correcto manejo de la profilaxis de las NVIQ tardías, debiendo quedar protocolizado el régimen establecido para el mismo.
En un reciente meta-análisis sobre la eficacia del aprepitant en el control de las NVIQ se ha visto que en los pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena no se ha encontrado ningún beneficio estadísticamente significativo13. Sin embargo, habría que tener en cuenta la susceptibilidad de dichas pacientes, por lo que sería conveniente individualizar cada situación a la hora de prescribir o no inhibidores de NK-1 en este grupo de pacientes. En nuestro caso, hubo que añadir aprepitant en 3 de nuestras pacientes en las que no se conseguía controlar dichos eventos a pesar de estar en tratamiento con corticoides.
Por otro lado, algunos estudios muestran que los antagonistas del receptor 5-HT3 de primera generación no son recomendados para uso profiláctico pasadas 24h post-quimioterapia14, motivo por el cual algunos grupos de trabajo (MASC/ESMO) optan por recomendar únicamente dexametasona o inhibidores de NK para el abordaje de estos eventos tardíos15. En nuestro centro, no está instaurado como práctica habitual el uso de corticoides de forma generalizada, lo que podría justificar también las NV tardías experimentadas por algunas de nuestras pacientes.
En vista de los resultados obtenidos, resulta de vital importancia la implantación de un protocolo que recoja las recomendaciones estándar sobre la profilaxis adecuada de NVIQ y que además se lleve a cabo una correcta educación a los pacientes, ya que se trata de medicación ambulatoria de forma que son ellos los últimos responsables de su adecuada cumplimentación.
Limitación del estudio
En los protocolos de nuestro hospital está recogida la profilaxis antiemética que reciben los días de administración de quimioterapia, sin embargo, no viene definida la terapia antiemética de días posteriores (profilaxis para el abordaje de las NVIQ tardías), que se realizan principalmente por órdenes verbales en la consulta del oncólogo. Tampoco pudo recogerse la información facilitada en las recetas expedidas por el médico especialista por tratarse de un estudio retrospectivo. Para intentar mitigar estas limitaciones, se confirmó con el médico prescriptor las recomendaciones generales trasmitidas sobre la profilaxis antiemética a las pacientes, información a la que no habíamos tenido acceso a través de las historias clínicas. Dicho punto será objeto de análisis en busca de una posible mejora de la situación actual dado que no podemos hacer evaluaciones restrospectivas fehacientes del escenario de nuestro estudio dada la falta información recogida.
Por otro lado, las instrucciones por escrito son recomendables en las entrevistas clínicas, especialmente en casos en que el consultante pueda tener problemas para recordar lo pactado16. Algunos estudios han puesto de relieve que la mayor parte de pacientes son incapaces de recordar más allá del 60% de los contenidos mencionados en la entrevista17. Para evitar el olvido del paciente es recomendable dar una fuente de información que en cualquier momento puede ser consultada, lo que podría considerarse una buena línea de actuación sería implementar la vía de transmisión de información con recomendaciones escritas dado que nuestras pacientes únicamente recibieron órdenes verbales.
CONCLUSIONES
La profilaxis antiemética en las pacientes con cáncer de ovario de nuestro centro, que recibieron dosis de carboplatino ≤300 mg/m2, logró prevenir en todos los casos las N-V asociados a la QT aunque no se ajustó estrechamente a las recomendaciones actuales. Sin embargo, de las mujeres que recibieron carboplatino ≥300 mg/m2, alrededor de 2 y 1 de cada 5 experimentaron náuseas y vómitos respectivamente, lo que podría deberse, por un lado, a la infradosificación de la terapia antiemética recibida, y por otro, al mayor poder emetógeno asociado con dosis altas de carboplatino, considerando que en las pacientes con dosis ≤300 mg/m2 hubo un control absoluto. Además, estos valores podrían verse aumentados si tenemos en cuenta que los datos han sido extraídos de las historias clínicas y que en muchos casos no vienen reflejados estos eventos.
A pesar de tratarse de una muestra de estudio pequeña, estos datos nos llevan a pensar en la importancia de realizar una correcta anamnesis en las entrevistas clínicas a pacientes para poder evaluar resultados en cuanto a la profilaxis de N-V establecida, junto con la necesidad de ceñirse a las recomendaciones de las guías clínicas y el hecho de valorar reforzar la terapia antiemética en pacientes seleccionadas.
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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