Revisión: Medicamentos com potencial para prolongarem o intervalo QT e precauções a ter na prática clínica com a sua utilização

_____

Introdução

As primeiras descrições clínicas das síndromes de QT longo congénito, arritmias induzidas por fármacos, e de taquicardia ventricular polimórfica (TdP) surgiram nas décadas de 50 e 60 do século passado1,2.

A longa e crescente lista de fármacos não antiarrítmicos que prolongam o intervalo QT tem gerado preocupação3,4, levando não só à retirada de fármacos do mercado1,5, a restrições na sua utilização6 e a problemas no desenvolvimento de novas moléculas7, tendo o desenvolvimento de muitos compostos sido interrompido devido a efeitos indesejáveis na repolarização cardíaca8,9.

O prolongamento do intervalo QT implica o aumento da duração do potencial de ação que resulta de um decréscimo na corrente de saída através dos canais de potássio (IKr) codificados pelo gene human ether-a-go-go-related gene (hERG)10. Este prolongamento pode dar origem a pós-despolarizações precoces que, por sua vez, podem gerar Torsades de Pointes (TdP).

De entre os fatores de risco para a ocorrência de prolongamento do intervalo QT salienta-se o género feminino11,12, desequilíbrios eletrolíticos como hipocalémia13-15 e hipomagnesémia2, a administração de múltiplos fármacos concomitantemente16,17 e bradicardia18.

O tratamento envolve identificar e retirar os agentes precipitantes, corrigir as condições que comprometam o equilíbrio hidroeletrolítico, e fazer infusões intravenosas de magnésio. Nos casos recidivantes pode ser necessário um pacemaker cardíaco19-21.

A Circular Informativa N.º 173/CD/8.1.7. do INFARMED – Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P., datada de 02/08/2012 e intitulada “Ondansetrom – restrição de dose para os medicamentos injetáveis”, recomenda, aquando da utilização de medicamentos contendo ondansetrom em dose única por via injetável em adultos no controlo de náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia citotóxica e pela radioterapia, que se tenha “precaução na administração deste antiemético em associação com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT, nomeadamente alguns agentes citotóxicos”.

Sendo impraticável para doentes e profissionais de saúde, memorizar todos os fármacos implicados no prolongamento do intervalo QT, surge então a necessidade do desenvolvimento e implementação de uma base de dados de fácil acesso e consulta6, como forma, também, de executar de forma eficaz a recomendação da Circular Informativa supracitada.

Material e Métodos

Foi efetuada uma revisão da literatura dos RCM de todos os medicamentos anti-infeciosos, anti-hipertensores e antineoplásicos que se encontram disponíveis em Portugal (medicamentos com AIM). Esta consulta foi efetuada através do Infomed – Base de dados de medicamentos de uso humano, disponibilizada no site do INFARMED e também através da European Medicines Agency (EMA). A revisão bibliográfica envolveu também a pesquisa e análise de artigos na PubMed, intersetando os termos “antimicrobial-induced prolongation of the QT interval”, “antihypertensive-induced prolongation of the QT interval”, “cytotoxic-induced prolongation of the QT interval”, “drug-induced prolongation of the QT interval” e “medication-induced prolongation of the QT interval”. Foram ainda introduzidos como filtros de pesquisa “Publication dates – 5 years” e “Species – Humans”. Na Tabela 1 estão presentes os critérios de exclusão utilizados no âmbito deste estudo.

Resultados e discussão

Foram obtidos 88 artigos, dos quais 79 foram excluídos por se enquadrarem nos critérios de exclusão. Foram obtidos manualmente 20 artigos adicionais a partir das referências bibliográficas conseguidas na pesquisa eletrónica, perfazendo um total de 29 artigos (Figura 1).

Medicamentos anti-infeciosos

Foram analisados 137 medicamentos anti-infeciosos e os agentes com potencial de prolongar o intervalo QT encontram-se listados na Tabela 2.

Os antibacterianos macrólidos e fluoroquinolonas e os antifúngicos azóis representam as classes de anti-infeciosos mais implicados nestas desordens25. Os macrólidos em geral estão associados a um elevado potencial para prolongar o intervalo QT e causar TdP quando comparados com outros anti-infeciosos26. Relativamente aos macrólidos existe variabilidade no que respeita tanto ao seu potencial para inibir a corrente de retificação tardia do potássio (especialmente o seu componente rápido (Ikr)) como as enzimas de metabolização do citocromo P450 CYP3A427. A coadministração de macrólidos com inibidores CYP3A4 resulta num aumento da exposição do fármaco contribuindo para o prolongamento do intervalo QT27.

O prolongamento do intervalo QT pela eritromicina depende de vários fatores, incluindo a dose e a via de administração27. Estudos realizados revelaram que este prolongamento é devido ao bloqueio dos canais Ikr6,28. A eritromicina através da inibição do CYP3A4 apresenta um elevado potencial para interações farmacológicas, aumentando o risco de prolongamento do intervalo QT e TdP28. A claritromicina tem um efeito menos pronunciado no intervalo QT que a eritromicina em doentes sem fatores de risco para TdP28. A azitromicina parece ser o derivado de macrólidos mais seguro no que respeita a toxicidade cardíaca27,29. De uma maneira global, é possível ordenar os macrólidos de forma decrescente quanto ao potencial de prolongar o intervalo QT: eritromicina> claritromicina> roxitromicina> azitromicina14,28. A telitromicina é um inibidor do CYP3A4, havendo possíveis interações medicamentosas, nomeadamente risco aumentado para TdP28.

Nas fluoroquinolonas verifica-se o prolongamento do intervalo QT, pois ocorre um bloqueio dos canais Ikr de uma forma dose dependente30. O prolongamento do intervalo QT é considerado um efeito de classe, no entanto existe variabilidade dentro da mesma27. À exceção da moxifloxacina, a via de administração das fluoroquinolonas não parece influenciar o risco de TdP27. Todas a fluoroquinolonas testadas mostraram bloquear as correntes dos canais de potássio com diferentes potências. Quanto à potência decrescente para prolongar o intervalo QT pode-se ordenar as fluoroquinolonas da seguinte forma: moxifloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina e ofloxacina30. A ciprofloxacina é um potente inibidor do metabolismo mediado pelas enzimas do citocromo CYP3A- e CYP1A-, no entanto a inibição do CYP1A2 pela ciprofloxacina é relativamente inconsequente uma vez que é pouco comum fármacos que prolongam o intervalo QT serem metabolizados por esta isoforma27,31.

O cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim) foi igualmente associado ao prolongamento do intervalo QT e TdP em algumas notificações em que a relação causal, contudo, não foi totalmente estabelecida24,32. O RCM desta associação refere-se ao prolongamento do intervalo QT como um efeito indesejável muito raro.

Todos os antifúngicos azóis correntemente no mercado (cetoconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol e voriconazol) têm o potencial de prolongar o intervalo QT e originar TdP33. Estes antifúngicos são inibidores do CYP450, sendo que o cetoconazol é o inibidor mais potente do CYP3A4 e o fluconazol é o inibidor mais potente do CYP2C925,28. Em doentes de risco, a monitorização eletrocardiográfica deve ser considerada quando azóis são administrados28.

Relativamente aos antivíricos, demonstrou-se que os inibidores da protease (lopinavir, ritonavir e saquinavir) bloqueiam os canais de potássio codificados pelo gene hERG de uma forma dose-dependente sendo então atribuído a esta classe, o potencial de prolongamento do intervalo QT e TdP23,34,35. Alguns inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (efavirenz) e inibidores da protease são substratos do citocromo P450 e inibidores do CYP3A4 e por isso aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT23. Assim a administração concomitante de fármacos que interferem com a atividade do citocromo P450 (antibióticos ou antifúngicos) aumenta ainda mais o risco de prolongamento do intervalo QT23.

O tratamento da infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH) inclui a administração de vários medicamentos anti-retrovirais, o que pode oferecer um risco aditivo de prolongamento do intervalo QT. São também concomitantemente administrados outros fármacos a doentes infetados com VIH, aumentando a probabilidade de prolongar o intervalo QT, uma vez que a inibição das enzimas do citocromo P450 é um efeito comum em agentes não anti-retrovirais, uma vez que a inibição das enzimas do citocromo P450 é um efeito comum nos agentes não anti-retrovirais frequentemente utilizados em doentes com infeção VIH35.

Apesar de a quinina (isómero ótico da quinidina) apresentar um efeito menor na repolarização cardíaca ambos têm demonstrado prolongarem o intervalo QT e induzir mudanças na onda T similarmente ao que se observa com a quinidina24. A halofantrina oferece o maior risco torsadogénico enquanto a mefloquina aparece como a mais segura dos antimaláricos27. A halofantrina prolongou o intervalo QT em doentes com malária e esse efeito foi particularmente pronunciado quando o fármaco foi instituído após falha da mefloquina24.

Medicamentos anti-hipertensores

Quanto aos medicamentos anti-hipertensores, foram analisados 63 princípios ativos, sendo apresentados na Tabela 3 aqueles com potencial de prolongar o intervalo QT.

O prolongamento do intervalo QT verificou-se mais em fármacos diuréticos pois estes induzem um estado hipocalémico acreditando-se que este seja um mecanismo subjacente de TdP36. Este estado hipocalémico induzido por diuréticos conduz a arritmias devido a um aumento da duração do potencial de ação, aumento do automatismo e um decréscimo na condutividade cardíaca37. A indapamida demonstra efeitos diretos em múltiplas correntes iónicas, em particular, bloqueia a componente lenta da corrente de retificação tardia do potássio (Iks), levando a um prolongamento da repolarização cardíaca e predispondo para o desenvolvimento de TdP36. Estudos na literatura notificam casos de TdP e paragem cardíaca envolvendo a indapamida tanto em monoterapia como em combinação com outros fármacos11.

O RCM da lacidipina, um bloqueador dos canais de cálcio (BEC), recomenda precaução no seu uso, bem como outros BEC´s dihidropiridínicos em doentes com prolongamento do intervalo QT congénito ou documentado, ou em doentes tratados concomitantemente com fármacos conhecidos por prolongar o intervalo QT.

Medicamentos antineoplásicos

Relativamente aos antineoplásicos, foram analisados 58 princípios, sendo que os que apresentam potencial de prolongar o intervalo QT encontram-se listados na Tabela 4.

Os novos fármacos desenvolvidos para terapia do cancro sugerem prolongar o intervalo QT relativamente aos mais antigos25. Dos novos antineoplásicos, os inibidores das tirosinacinases são de grande importância, pois fármacos como o nilotinib, dasatinib e sunitinib apresentam risco prolongamento do intervalo QT por inibição dos canais Ikr de uma forma dose-dependente25. O dasatinib, o nilotinib e sunitinib também são substratos do CYP3A4 e uma redução de dosagem deve ser considerada quando há a administração concomitante com um inibidor CYP3A4.

Relativamente às antraciclinas (doxorrubicina e epirrubicina) existem notificações e experiências in vitro que demonstram prolongamento do intervalo QT dose-dependente que se pensa ser reflexo de dano nos cardiomiócitos39.

O RCM do Trióxido de Arsénio bem como várias publicações e notificações apontam um prolongamento do intervalo QT e TdP causados por este fármaco, embora o mecanismo que explique essas reações adversas ainda seja pouco claro25.

Quanto à eribulina, o RCM adverte quanto à necessidade de monitorização eletrocardiográfica se a terapêutica for instituída em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, com bradiarritmias sob tratamento com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT e com anomalias eletrolíticas. A hipocalémia e a hipomagnesémia devem ser corrigidas antes de se iniciar a terapêutica e estes eletrólitos devem ser monitorizados constantemente. Adverte ainda quanto à necessidade de evitar este fármaco em pacientes com síndrome congénita do QT longo.

O tamoxifeno prolonga o intervalo QT como resultado de uma potente inibição dos canais Ikr40,41. O tamoxifeno é metabolizado pelo citocromo P450 sendo que alguns fármacos que inibem estas enzimas podem aumentar a concentração de tamoxifeno no soro, aumentando o seu potencial de prolongar o intervalo QT.

Conclusões

Nos últimos anos têm sido notificados vários novos casos de fármacos não antiarrítmicos que prolongam o intervalo QT e induzem taquicardia ventricular polimórfica, ou TdP, que pode ser fatal. A maior parte dos fármacos que prolongam o intervalo QT, atuam através do bloqueio dos canais de potássio codificados pelo gene hERG, através de efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos podendo induzir ou potenciar o efeito dos fármacos no prolongamento do intervalo QT. Assim os profissionais de saúde, nomeadamente os farmacêuticos desempenham um papel fulcral no controlo e prevenção do prolongamento do intervalo QT induzido por fármacos.

Surge assim a necessidade de criar uma lista e atualizá-la regularmente onde constem os vários fármacos associados ao prolongamento do intervalo QT para que os farmacêuticos implementem de forma rápida e eficaz as recomendações da Circular Informativa N.º 173/CD/8.1.7. do INFARMED.

Conflito de interesses: Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Bibliografía

1. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. The New England Journal of Medicine. 350,1013-22(2004).
2. Kannankeril P, Roden DM, Darbar D. Drug-induced long QT syndrome. Pharmacological Reviews. 62,760-81(2010).
3. De Ponti F, Poluzzi E, Cavalli A, Recanatini M, Montanaro N. Safety of non-antiarrhythmic drugs that prolong the QT interval or induce torsade de pointes: an overview. Drug Safety: An International Journal of Medical Toxicology and Drug Experience. 25,263-86 (2002).
4. De Ponti F, Poluzzi E, Montanaro N. Organising evidence on QT prolongation and occurrence of Torsades de Pointes with non-antiarrhythmic drugs: a call for consensus. European Journal of Clinical Pharmacology. 57,185-209(2001).
5. Lasser KE, et al. Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA : the journal of the American Medical Association. 287, 2215-20(2002).
6. Gupta A, Lawrence AT, Krishnan K, Kavinsky CJ, Trohman RG. Current concepts in the mechanisms and management of drug-induced QT prolongation and torsade de pointes. American Heart Journal. 153,891-9 (2007).
7. Lin Y, Kung M. Magnitude of QT prolongation associated with a higher risk of Torsades de Pointes. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 18,235-9(2009).
8. Netzer R, Ebneth A, Bischoff U, Pongs O. Screening lead compounds for QT interval prolongation. Drug Discovery Today. 6,78-84(2001).
9. Lu HR, Yan GX, Gallacher DJ. A new biomarker–index of cardiac electrophysiological balance (iCEB)–plays an important role in drug-induced cardiac arrhythmias: beyond QT-prolongation and Torsades de Pointes (TdPs). Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 68,250-9(2013).
10. Kallergis EM, Goudis CA, Simantirakis EN, Kochiadakis GE, Vardas PE. Mechanisms, risk factors, and management of acquired long QT syndrome: a comprehensive review. The Scientific World Journal. 2012,212178(2012).
11. Letsas KP, et al. Clinical characteristics of patients with drug-induced QT interval prolongation and torsade de pointes: identification of risk factors. Clinical Research in Cardiology: Official Journal of The German Cardiac Society. 98,208-12(2009).
12. Darpo B, et al. Are women more susceptible than men to drug-induced QT prolongation? Concentration-QTc modeling in a Phase 1 study with oral rac-sotalol. British Journal of Clinical Pharmacology (2013).doi: 10.1111/bcp.12201.
13. Stringer J, Welsh C, Tommasello A. Methadone-associated Q-T interval prolongation and torsades de pointes. American journal of health-system pharmacy : AJHP : official journal of the American Society of Health-System Pharmacists. 66,825-33(2009).
14. Karmakar S, Padman A, Swamy Mane N, Sen T. Hypokalemia: a potent risk for QTc prolongation in clarithromycin treated rats. European Journal of Pharmacology. 709,80-4(2013).
15. Ehret GB, et al. Drug-induced long QT syndrome in injection drug users receiving methadone: high frequency in hospitalized patients and risk factors. Archives of Internal Medicine. 166,1280-7(2006).
16. Allen LaPointe NM, et al. Frequency of high-risk use of QT-prolonging medications. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 15,361-8(2006).
17. Armahizer MJ, Seybert AL, Smithburger PL, Kane-Gill SL. Drug-drug interactions contributing to QT prolongation in cardiac intensive care units. Journal of critical care. 28,243-9(2013).
18. Topilski, I. et al. The morphology of the QT interval predicts torsade de pointes during acquired bradyarrhythmias. Journal of the American College of Cardiology. 49,320-8(2007).
19. Yap YG, Camm A.J. Drug induced QT prolongation and torsades de pointes. Heart (British Cardiac Society) 89,1363-72(2003).
20. Khan IA. Clinical and therapeutic aspects of congenital and acquired long QT syndrome. The American Journal of Medicine. 112,58-66(2002).
21. Khan IA, Gowda RM. Novel therapeutics for treatment of long-QT syndrome and torsade de pointes. International Journal of Cardiology. 95,1-6(2004).
22. Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I. P. INFARMED, INFOMED. (2014).at <http:// www.infarmed.pt/infomed/inicio.php>.
23. Reinsch N, et al. Prevalence and risk factors of prolonged QTc interval in HIV-infected patients: results of the HIV-HEART study. HIV Clinical Trials. 10,261-8(2009).
24. Darpo B. Spectrum of drugs prolonging QT interval and the incidence of torsades de pointes. European Heart Journal Supplements 3,K70-K80(2001).
25. Li EC, Esterly JS, Pohl S, Scott SD, McBride BF. Drug-induced QT-interval prolongation: considerations for clinicians. Pharmacotherapy. 30,684-701(2010).
26. Owens RC. QT prolongation with antimicrobial agents: understanding the significance. Drugs. 64,1091-124(2004).
27. Owens RC, Nolin TD. Antimicrobial-associated QT interval prolongation: pointes of interest. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 43,1603-11(2006).
28. Owens RC. Risk assessment for antimicrobial agent-induced QTc interval prolongation and torsades de pointes. Pharmacotherapy. 21,301-19(2001).
29. Samarendra P, Kumari S, Evans SJ, Sacchi TJ, Navarro V. QT prolongation associated with azithromycin/ amiodarone combination. Pacing and Clinical Electrophysiology: PACE. 24,1572-4(2001).
30. Katritsis D, Camm AJ. Quinolones: cardioprotective or cardiotoxic. Pacing and Clinical Electrophysiology: PACE. 26,2317-20(2003).
31. Letsas KP, et al. Drug-induced QT interval prolongation after ciprofloxacin administration in a patient receiving olanzapine. International Journal of Cardiology. 109, 273-4(2006).
32. Poluzzi E, Raschi E, Motola D, Moretti U, De Ponti F. Antimicrobials and the risk of torsades de pointes: the contribution from data mining of the US FDA Adverse Event Reporting System. Drug safety: An International Journal of Medical Toxicology and Drug Experience. 33,303-14(2010).
33. Eiden C, et al. Inherited long QT syndrome revealed by antifungals drug-drug interaction. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 32,321-4(2007).
34. Sani MU, Okeahialam BN. QTc interval prolongation in patients with HIV and AIDS. Journal of the National Medical Association. 97,1657-61(2005).
35. Anson BD, et al. Blockade of HERG channels by HIV protease inhibitors. Lancet. 365,682-6(2005).
36. Letsas KP, et al. QT interval prolongation and torsade de pointes associated with indapamide. International Journal of Cardiology. 112,373-4(2006).
37. Digby G, et al. Multifactorial QT interval prolongation. Cardiology Journal. 17,184-8(2010).
38. Slovacek L, Ansorgova V, Macingova Z, Haman L, Petera J. Tamoxifen-induced QT interval prolongation. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 33,453-5(2008).
39. Becker, T. K. & Yeung, S.-C. J. Drug-induced QT interval prolongation in cancer patients. Oncology Reviews. 4,223-232(2010).
40. Yuill KH, et al. Potent inhibition of human cardiac potassium (HERG) channels by the anti-estrogen agent clomiphene-without QT interval prolongation. Biochemical and Biophysical Research Communications. 318, 556-61(2004).
41. Liu XK, Katchman A, Ebert SN, Woosley RL. The antiestrogen tamoxifen blocks the delayed rectifier potassium current, IKr, in rabbit ventricular myocytes. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 287,877-83(1998).