Uso de warfarina en pacientes ambulatorios con indicación de terapia anticoagulante

Negaresh s1, silva arrechavala r2, Muñoz gaitáN M2, corriols M2

1 Facultad de Ciencias e Ingeniería, Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua, Managua (UNAN-Managua)

2 Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua, Managua (UNAN-Managua)

Fecha de recepción: 13/09/2022 – Fecha de aceptación: 10/10/2022

Correspondencia: Sara Negaresh · Facultad de Ciencias e Ingeniería, Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua, Managua (UNAN-Managua) – snegaresh@unan.edu.ni

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RESUMEN 

Objetivo: El objetivo de este estudio es describir el uso de warfarina en pacientes ambulatorios con indicación de terapia anticoagulante para identificar problemas asociados al manejo terapéutico.

Métodos: Estudio descriptivo de corte transversal, realizado en el período de junio a diciembre del 2021. La muestra fue de 108 pacientes mayores de 18 años. Las variables estudiadas corresponden a datos demográficos, clínicos, consumo de ciertos alimentos y drogas. La información se tabuló y procesó con el programa estadístico SPSS 25, utilizando estadísticos descriptivos para variables cuantitativas y frecuencias absolutas y relativas en porcentaje para las variables cualitativas. 

Resultados: 100 pacientes cumplieron criterios de inclusión (55% mujeres y 45% hombres). La media de edad fue 62 años ± 14,8. El diagnóstico principal fue fibrilación auricular (67%), seguido de trombosis venosa profunda (14%) y cardiopatía valvular (5%). El 82% presentaba más de dos comorbilidades, siendo la hipertensión arterial la más frecuente (34,2%). La dosis media fue 30,34 mg/semana. El 76 % presentó valores inadecuados de INR. El 49% fueron polimedicados. El 76% reportó más de dos RAM, principalmente eventos hemorrágicos menores. Fue poco frecuente el consumo de alimentos y drogas que interactúan con la warfarina.

Conclusiones: El estudio confirma que los datos demográficos, diagnósticos, comorbilidades y dosis, son similares a lo reportado en la literatura. Los valores de INR en rangos sub o supra terapéuticos son mucho más altos que lo encontrando en otros estudios, reflejando limitaciones del manejo y el no alcance de los objetivos terapéuticos, aumentando el riesgo de RAM, principalmente hemorrágicos.  

PALABRAS CLAVES: anticoagulación con warfarina, INR, RAM, hemorragia, interacciones. 

Use of warfarin in outpatients with an indication for anticoagulant therapy

ABSTRACT

Objective: The objective of this study is to describe the use of warfarin in outpatients with an indication for anticoagulant therapy to identify problems associated with therapeutic management.

Methods: Descriptive cross-sectional study, carried out from June to December 2021. The sample consisted of 108 patients over 18 years of age. The variables studied correspond to demographic and clinical data, consumption of certain foods and drugs. The information was tabulated and processed with the statistical program SPSS 25, using descriptive statistics for quantitative variables and absolute and relative frequencies in percentage for qualitative variables.

Results: 100 patients met the inclusion criteria (55% women and 45% men). The mean age was 62 years ± 14.8. The main diagnosis was atrial fibrillation (67%), followed by deep vein thrombosis (14%) and valvular heart disease (5%). 82% had more than two comorbidities, with arterial hypertension being the most frequent (34.2%). The mean dose was 30.34 mg/week. 76% had inadequate INR values. 49% were polymedicated. 76% reported more than two ADRs, mainly minor hemorrhagic events. The consumption of foods and drugs that interact with warfarin was infrequent.

Conclusions: The study confirms that the demographic data, diagnoses, comorbidities and dose are similar to those reported in the literature. INR values ​​in sub- or supra-therapeutic ranges are much higher than found in other studies, reflecting management limitations and the failure to achieve therapeutic goals, increasing the risk of ADRs, mainly hemorrhagic.

KEY WORDS: anticoagulation with warfarin, INR, adverse events, hemorrhage, interactions.

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Introducción 

Warfarina es el anticoagulante oral más usado para prevenir y tratar enfermedades cardiovasculares (ECV) como, trombosis venosa profunda (TVP), embolismo pulmonar, fibrilación auricular (FA) y reemplazo de válvulas cardíacas^1-3. Las ECV son la principal causa de defunción en el mundo, incrementando de 2 millones de defunciones en 2000 a 17.9 millones en 2020⁴.

La terapia anticoagulante con warfarina está indicada para prevenir complicaciones tromboembólicas, con dosis de mantenimientos entre 4-11 mg al día ^5-7, usándose como  control del efecto el valor de INR (International Normalized Ratio), siendo la meta terapéutica mantener valores de INR entre 2,0-3,0 valores menores o mayores conllevan eventos embólicos o hemorrágicos ^8,9. Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) y complicaciones terapéuticas son frecuentes, asociadas a factores como la edad, sexo, raza, escolaridad, comorbilidades, polimedicación^10-15, consumo de ciertos alimentos, tabaco o alcohol, aumentado la morbilidad, discapacidad, mortalidad y costos sanitarios de la atención ^16-20 reportada hasta en 10% de pacientes ambulatorios y 10-20% de pacientes hospitalizados ²¹. Las hemorragias son la RAM más frecuente asociadas al uso de warfarina, reportada hasta en 41 % de pacientes⁵.  

Debido a su bajo costo y eficacia terapéutica, la warfarina, aún está incluida en la lista de medicamentos esenciales de la OMS y ampliamente utilizada en servicios públicos de varios países ²². En Nicaragua, pese a que las ECV con la quinta causa de enfermedad crónica y es el anticoagulante de primera elección para profilaxis de FA y TVP ²³ no se han realizado estudios científicos sobre su uso, razón por la cual este estudio describe el uso de warfarina en pacientes ambulatorios con indicaciones de terapia anticoagulante. 

Materiales y métodos

Es un estudio descriptivo, transversal, realizado entre julio y diciembre de 2021 en la clínica de anticoagulación del hospital de referencia nacional Manolo Morales, en Managua, Nicaragua. La muestra fue 108 pacientes, a partir de 44.962 pacientes con ECV ²³, con una prevalencia entre 2,5²⁴  y 4,8%²⁵ para FA, seleccionados a conveniencia, estudiando todos los pacientes atendidos en la clínica hasta completar la muestra.

Cien pacientes cumplieron con criterios de inclusión: tratados con warfarina, mayores de 18 años, expedientes clínicos completos, que incluye datos generales, diagnóstico, dosis, INR, y firma de consentimiento informado previo. Se excluyeron pacientes con hepato y nefropatías. Las variables estudiadas corresponden a datos demográficos, diagnostico, comorbilidades, dosis, relación normalizada internacional (INR), reacciones adversas medicamentosas (RAM), consumo de ciertos alimentos y drogas.

La fuente de información es primaria, a partir de entrevistas con los pacientes, realizadas por la investigadora principal, utilizando un cuestionario diseñado, validado y ajustado. Se revisaron los expedientes clínicos para completar la información referida al diagnóstico, medicación, comorbilidades, pruebas de laboratorio. La información se tabuló y procesó con el programa estadístico SPSS 25, utilizando estadísticos descriptivos para variables cuantitativas y frecuencias absolutas y relativas en porcentaje para las variables cualitativas. Las enfermedades se clasificaron siguiendo el sistema de Clasificación Internacional de Enfermedades, Onceava Revisión (CIE-11).  El protocolo fue aprobado por el Comité de Bioética de la Universidad.

Resultados 

En cuanto a las variables sociodemográficas, de los 100 pacientes, 55 % fueron mujeres y 45 % hombres, con una media de edad de 63 ± 15,52 y 61± 14,21 años respectivamente. La mayoría, 57 % eran mayores de 60 años. El 98 % se auto reportaron como mestizos, 1% afrodescendientes y 1% Matagalpa. El 43% tenían escolaridad primaria, 27% secundaria, 18% analfabetos, 11 % universitarios y e1 % técnico (Tabla 1). 

El diagnóstico principal fue FA (67%), TVP (14%) y cardiopatía valvular (5%). En menor proporción se reportaron cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y síndrome antifosfolipídico (3% cada uno), fibrosis pulmonar (2%), cardiopatía hipertensiva, hipertensión pulmonar por disfunción diastólica y cardiomiopatía (1% cada uno) (Tabla 1). 

El 82% presentaba comorbilidades, con 237 casos reportados, de estos los porcentajes se distribuían en HTA (34,2%), enfermedades de las cavidades cardíacas (28,7%), Diabetes Mellitus (7,6%), gastritis e hipercolesterolemia (7,1% cada una), dolor (5,9%), trastornos psicológicos (3,8%); neoplasia maligna de próstata, insuficiencia venosa periférica crónica e hipertiroidismo (1,3% cada uno), insuficiencia hepática (0,84 %), lupus eritematoso y gota (0,4% cada uno). El síndrome metabólico representa casi la mitad de las comorbilidades (Tabla 1).

En relación a los aspectos farmacológicos, la dosis media administrada fue de 30,34 mg/semana, sin diferencias estadísticamente significativas por sexo, 30,8 para mujeres y 29,78 para hombres (p=0.55) (Tabla 2). 

En cuanto al INR, el 76 % presentó valores no óptimos: 46% se encontraron en valores sub terapéuticos (0 -2); y 30% en valores supra terapéuticos (11 % de 3,01-4,0 y 19% > 4-10). Solo 24% tenían un INR adecuado, entre 2 y 3. El rango osciló entre 1.0 y 10. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en relación al sexo (p=0.12) siendo la media de INR en mujeres 2,65 y 3,16 en hombres (Tabla 2).

Se estudió el consumo de medicamentos, alimentos y otras sustancias que interactúan con la warfarina. El 49% de los pacientes estaban polimedicados, con más de 4 medicamentos, siendo más frecuente entre mujeres que en hombres (58% mujeres y 38% hombres). De los 65 medicamentos reportados, 17 (26%) son reconocidos por interactuar con la warfarina. El 74% de pacientes (89% en mujeres y 55% eh hombres), usó estos medicamentos, 13% usaron medicamentos inhibidores y 61% potenciadores). En cuanto a los potenciadores, su consumo más frecuente fue en mujeres 69%, comparado con 51% en hombres. El tipo de medicamentos potenciadores eran antihipertensivos, hipolipemiantes, analgésicos, psicofármacos, y otros anticoagulantes. En cuanto a los inhibidores, también su uso fue más frecuente en mujeres, 11%, que, en hombres, 4%, siendo diuréticos y anticonvulsivantes). Solo el 26% de pacientes usaban medicamentos sin interacción conocida (Tabla 3).  

En relación con el consumo de alimentos que interactúan con la Warfarina, el 31% (22% mujeres, 42% hombres) consumía este tipo de alimentos, de forma frecuente, de 2 a 3 veces por semana. De ellos, el 18% consumía alimentos con efectos inhibitorios conocidos (15% mujeres y 22% en hombres), siendo los principales alimentos reportados aguacate, soya y pescado. El 13% de pacientes consumía alimentos potenciadores (7% mujeres y 20% hombres), entre ellos, mango, toronja y hojas verde. En cuanto al consumo de otras sustancias solamente el 3% consumían tabaco (0% mujeres y 7% hombres); y el 2% (igual para ambos sexos) consumían alcohol. (Tabla 3).  

Se reportaron 278 RAM de 13 tipos (promedio de 2,8/paciente, 3,3/mujeres y 2,2/hombres), 39,9% neurológicas, 38,1% hemorrágicas, 14,0 % respiratoria, 6,1 % dermatológica 1,8 % inespecífica. Las más frecuentes dentro de la población fueron: parestesias (72%), hematomas (55%), vértigo y disnea (39% cada una) y alopecia (17%), esta última poco reportada en la literatura. El 76% indicó presentar más de dos RAM, 13% presentaba una RAM y el 11% expresó no presentar ninguna. Se observa una mayor frecuencia en todas las RAM reportadas en las mujeres, excepto en la frecuencia de gingivorragias y hematemesis que fue más alta en hombres; y tres RAMS con frecuencias similares, rectorragia, parestesias y vértigo. (Tabla 4). 

Discusión

Este es el primer estudio realizado en pacientes ambulatorios con indicación de anticoagulación con warfarina de Nicaragua que describe con detalle el manejo terapéutico.

La distribución por sexo de los pacientes, es similar a la reportada por Lindh y col ⁹, coincidiendo con el 55 % de mujeres identificado en este estudio. El condicionamiento de género determina diferentes formas de vivir, enfermar y morir, las mujeres tienen una esperanza de vida al nacer superior a la de los hombres, por lo que esta longevidad se relaciona con mayor número de años de vida con enfermedades crónicas que tienden a complicarse con el incremento de edad¹³.

La mayoría de los individuos que reciben terapia anticoagulante son pacientes mayores de 60 años, lo cual coindice con la población en estudio (57 %). Berezniccki et al¹⁰, Ghaswalla et al²⁶ y Henderson et al²⁷  expresa que el desgaste propio del organismo por la edad, la polimedicación y las comorbilidades incrementan la incidencia de tromboembolismo y sangrado en pacientes mayores.

El 98 % de los pacientes en estudio se identificó como mestizos, correspondiendo con el perfil étnico de Nicaragua, con predominancia mestiza y baja proporción de poblaciones originarias y afrodescendientes²⁸. Las variaciones genéticas entre las etnias contribuyen a requerimientos diferentes de dosis de warfarina entre estas poblaciones¹⁸.   

En relación a los niveles educativos, un porcentaje significativo de la población no contaba con estudios o tenía un nivel de primaria, lo cual coincide con lo reportado por Hernández et al¹⁴,  que expresa que un nivel educativo bajo puede influir negativamente en el correcto manejo de terapias, tener dificultades con horarios de toma de medicamentos, presentar interacciones medicamentosas, ingesta de alimentos y sustancias que interfieren con el metabolismo de la warfarina. 

Según, Navarro et al¹² y Oral et al¹, FA, TVP y cardiopatías valvulares son las indicaciones más frecuentes para la terapia anticoagulante con warfarina, coincidiendo con lo reportado en este estudio, de 67 % para FA, 14 % TVP y 5 % para cardiopatías valvulares. 

Asimismo, se identificó la HTA como la comorbilidad más frecuente, seguida de las cardiopatías y en tercer lugar la Diabetes Mellitus, similar a lo reportado por Oral et al¹, Endogan et al² y Shireman et al³.   

Según Wadelius et al⁶y García et al⁷, la dosis de mantenimiento oscila entre 28 a 77 mg a la semana. La dosis media semanal registrada en los pacientes en estudio fue de 30,34 mg, coincidiendo con lo recomendado por Kimmel⁵ y lo registrado por Oral et al¹, quien además demostró un riesgo de sangrado mínimo a estas dosis. 

El 46% de la población en estudio registró valores de INR en un rango de 0-2, lo cual está asociado a mayor riesgo de tromboembolismo según Hylek et al⁸, relacionándose con dosis sub terapéuticas. Por otra parte, el 30% de la población registró valores de INR > 3 que se traduce en un incremento significativo de riesgo de sangrado (dosis supra terapéuticas). Landefeld et al²⁹demostraron que el incremento de 1 unidad en el valor de INR aumenta 40 veces el riesgo de sangrado. 

En este estudio, los pacientes ingerían un menor número de medicamentos, un promedio de 4 (49% de la población) en comparación con 5 (68% de la población) y 10 reportados por los estudios de Oral et al¹ y Colet et al¹⁶. La polimedicación debe considerarse durante la terapia anticoagulante con warfarina ya que incrementa los riesgos de eventos adversos. Al igual que lo reportado por Colet et al¹⁶, los pacientes estudiados consumían otros medicamentos con interacciones potenciales con la warfarina como otros anticoagulantes, diuréticos, inhibidores de la bomba de protones, analgésicos y antiinflamatorio, antihipertensivos, hipolipemiantes y psicofármacos. 

En cuanto a hábitos alimenticios, encontramos que casi un tercio de pacientes consumía alimentos que interactúan con la warfarina, del tipo estudiado por Chock et al^17, porcentaje superior al registrado por Oral et al¹, 21,6 %. 

En este estudio, la frecuencia de consumidores de alcohol y tabaco fue muy baja y no se registraron casos clínicos puntuales que tuvieran relación con ajustes de dosis. Aun cuando el consumo de alcohol y tabaco, ha sido asociado al incremento del efecto anticoagulante de la warfarina al interactuar en la unión a proteínas plasmáticas y disminuir el metabolismo de este, los estudios de Colucci et al¹⁸ y Efird et al¹⁹, demostraron que no había diferencias significativas en cuanto al ajuste de dosis en pacientes fumadores que además consumen bebidas alcohólicas. 

En relación a las RAM, en este estudio, aunque se presentaron manifestaciones de RAM hemorrágicas, principalmente hematomas, no se identificaron sangrados fatales ni mayores, posiblemente asociado con la alta frecuencia de niveles sub óptimos de INR. En contraste, Navarro et al¹² y Narváez²², reporta sangrados menores como hematuria, epistaxis y hemoptisis y desenlaces fatales dentro de esos grupos. Según Hanley et al²⁰, las hemorragias son las complicaciones más peligrosas asociadas al uso de warfarina, con una incidencia de casos fatales de 1 % en la población. En este estudio no se exploró la frecuencia de hospitalizaciones de emergencia debido a RAM relacionada a terapia con warfarina.

Conclusiones 

El estudio confirma que los datos demográficos, diagnósticos, comorbilidades y dosis, son similares a lo reportado en la literatura. Los valores de INR en rangos sub o supra terapéuticos son mucho más altos que lo encontrando en otros estudios, reflejando limitaciones del manejo y el no alcance de los objetivos terapéuticos, aumentando el riesgo de RAM, principalmente hemorrágicos. A lo largo de todo el estudio es evidente las diferencias de género en casi todas las variables, notándose una mayor prevalencia de polimedicación, uso de fármacos que interactúan y RAM, lo cual amerita un estudio a  profundidad de las diferencias de género en este tema.

Los pacientes anticoagulados con warfarina, requieren un monitoreo adecuado y constante de valores de INR. El abordaje de los efectos adversos debe de tratarse individualmente. Debe estudiarse las interacciones medicamentosas considerando el antecedente de polimedicación, incluyendo fármacos que interactúan, muy frecuente en el tipo de pacientes que requieren este fármaco.

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